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为确定 Ki-67 表达的最佳临界值等问题，清迈大学研究人员开展相关研究，发现最佳临界值为≥30%，对治疗决策意义重大。
乳腺癌研究背景与问题
在全球范围内，乳腺癌是女性健康的一大 “劲敌”。2020 年，约有 226 万女性被诊断出患有乳腺癌，它占所有癌症病例的 24.5%，更是女性癌症相关死亡的主要原因，占比达 15.5%。为了更好地治疗乳腺癌，医生们会参考多个预后因素，比如肿瘤大小、腋窝淋巴结（AXL）转移情况、激素状态、Her-2 表达以及 Ki-67 表达等。其中，Ki-67 作为一个关键的预后指标，能反映肿瘤细胞的增殖活性，在乳腺癌的分型（如分为管腔 A 型和管腔 B 型）、预测复发率和生存结局方面都发挥着重要作用。
然而，在实际应用中，Ki-67 却面临着诸多问题。不同实验室检测和解读 Ki-67 的方法存在差异，这导致检测结果参差不齐，进而影响了乳腺癌的精准分型。在 Ki-67 表达的最佳临界值设定上，也没有一个统一的标准。2011 年圣加仑共识推荐的临界值是 14%，但也有研究认为 20% 或 30% 才是更合适的临界值。在泰国，同样缺乏一个明确的、适合本地患者的 Ki-67 最佳临界值。为了解决这些问题，清迈大学的研究人员展开了一项重要研究。
研究方法
研究人员从清迈大学医院的癌症登记处，筛选出了 2013 年 1 月至 2015 年 12 月期间接受治疗的 507 例非转移性乳腺癌患者。这些患者的相关信息，包括性别、年龄、分期、肿瘤组织学分级、激素状态、HER-2 状态、Ki-67 水平指数（Ki-67 LI）以及接受的治疗等，都被详细记录下来。研究人员还获取了患者截至 2021 年 7 月 1 日的生存状态信息。
对于肿瘤组织样本，研究人员采用免疫组化（IHC）的方法进行检测。他们将肿瘤组织切成 3 微米厚的切片，按照标准流程对雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER-2 和 Ki-67 进行免疫组化染色。染色后的切片会依据美国临床肿瘤学会（ASCO）/ 美国病理学家协会（CAP）的指南进行评估。同时，研究人员还依据免疫组化结果对乳腺癌进行分子分型，分为激素受体阳性且 HER-2 阴性（激素阳性组）、激素受体阴性且 HER-2 阳性（HER-2 富集组）、激素受体阴性且 HER-2 阴性（三阴性组，TN）以及激素受体阳性且 HER-2 阳性（三阳性组，TP）这 4 组。
在数据分析阶段，研究人员运用了多种统计方法。他们通过受试者工作特征（ROC）曲线来确定 Ki-67 水平的最佳临界值，同时考虑曲线下面积（AUC）、灵敏度和特异性来评估分类的准确性。利用 Kaplan-Meier 方法估计 8 年生存率，通过 log-rank 检验比较高、低 Ki-67 水平患者的生存率差异，采用 Cox 回归分析探究 Ki-67 表达与 8 年生存率之间的关系。
研究结果
- Ki-67 最佳临界值及生存分析：经 ROC 曲线分析，研究确定预测 8 年内死亡率的 Ki-67 最佳临界值为≥30%，此时灵敏度为 68%，特异性为 48.78%，分类正确率为 52.47%，ROC 曲线下面积为 0.5728。生存分析显示，Ki-67 水平≥30% 的患者 8 年生存率显著低于 Ki-67 水平 < 30% 的患者（p<0.001）。
- 影响生存的因素分析：单因素分析表明，年龄 > 60 岁、局部晚期分期、淋巴结转移、Ki-67≥30% 与较差的总生存率相关。多因素调整后，年龄 > 60 岁、局部晚期分期、淋巴结转移、Ki-67≥30% 以及三阴性亚型仍然是总生存率较差的重要预测因素。此外，接受紫杉烷化疗与更好的总生存率相关（HR=0.52，P=0.01）。
- 亚组分析结果
- 不同年龄段与分期的生存差异：年龄超过 60 岁的患者 8 年死亡风险更高，这种现象在早期和局部晚期乳腺癌患者中都存在。早期乳腺癌患者中，淋巴结阳性的患者比淋巴结阴性的患者 8 年内乳腺癌相关死亡风险更高，但在局部晚期阶段，这种差异不明显。在早期阶段，不同亚型的乳腺癌患者 8 年死亡率没有显著差异；而在局部晚期阶段，TN 和 HER2 富集亚型的患者比激素阳性组和 TP 亚型的患者更容易因乳腺癌死亡。同时，在局部晚期乳腺癌中，Ki-67 表达升高与死亡风险增加有关，早期阶段则无此关联。
- 不同亚型与 Ki-67 水平的生存关系：激素阳性组的无病生存期（DFS）最好，三阴性组最差，但差异无统计学意义（p=0.42）；激素阳性组总生存期（OS）最高，三阳性组最低，差异有统计学意义（p=0.01）。在不同乳腺癌亚型中，激素阳性组中 Ki-67 水平≥30% 的患者 8 年生存率显著更低，而在 HER2、TP 和 TN 组中，Ki-67 水平对 OS 的影响无统计学差异。
- Ki-67 水平与化疗的关系：在早期乳腺癌患者中，高 Ki-67（≥30%）的患者接受化疗后的生存率明显高于未接受化疗的患者，低 Ki-67 患者则无此差异。对于早期淋巴结阴性且高 Ki-67 表达的患者，接受化疗具有显著的生存优势；HER2 阳性且高 Ki-67 表达的患者接受化疗也有生存优势，HR + 患者中也有类似趋势，但差异未达统计学意义。
研究结论与讨论
该研究明确了泰国北部乳腺癌患者 Ki-67 的最佳临界值为 30%。Ki-67 水平超过 30% 的患者 8 年生存率明显更低，尤其对于低风险患者，如激素亚型或早期淋巴结阴性的患者，Ki-67 水平在治疗决策中至关重要。这一研究结果与其他一些研究相契合，进一步强调了 Ki-67 指数在低风险乳腺癌患者治疗规划中的重要性。
不过，该研究也存在一些局限性。Ki-67 分类的 ROC 曲线 AIC 较低，该临界值的分类正确性有限，且该临界值仅适用于泰国北部地区，对于不同遗传背景或医疗系统的人群可能并不适用，需要进一步进行外部验证。但总体而言，这项研究为泰国北部乳腺癌的治疗提供了重要参考，在未来乳腺癌的精准治疗研究中也具有重要价值。
