新 IPW 法精准评估随机临床试验中序贯结局的治疗效果

为解决随机临床试验（RCT）中序贯结局存在的不依从问题，新加坡国立大学研究人员开展 IPW_Dnew 方法研究，结果表明该方法在处理选择偏倚和部分依从时表现更优，对估计治疗效果有重要意义。

　　在医学研究的舞台上，随机临床试验（Randomized Clinical Trial，RCT）一直被奉为评估干预效果的 “黄金标准”。想象一下，医生们精心设计了一项 RCT，满心期待着能准确评估某种新药物或治疗方法的效果，可现实却给了他们重重一击 —— 患者不依从。患者可能因为药物的副作用、中途退出试验或者失访等原因，没有按照预定的治疗方案进行，这就像一场精心策划的演出，演员却突然不按剧本走，让原本清晰的治疗效果评估变得扑朔迷离。

在众多研究中，对于连续型、二分型和生存时间等结局的非依从性问题，已经有不少探索，但序贯结局（ordinal outcome）的非依从性问题却常常被忽视。序贯结局在医学研究中并不少见，比如评估患者的病情严重程度（轻、中、重）、身体功能恢复情况（从差到好的几个等级）等。以急性缺血性中风患者的研究为例，用牛津残疾评分衡量患者存活且独立的比例，评分从 0 到 5，0 代表无症状，5 代表需要日夜持续照料的严重残疾；还有手部湿疹临床严重程度的评估，分为轻度、中度或重度。这些研究中的序贯结局，因为非依从性问题，其治疗效果的评估面临挑战。

为了攻克这一难题，新加坡国立大学的研究人员挺身而出。他们开展了一项旨在改进序贯结局非依从性处理方法的研究，提出了一种新的逆概率加权（Inverse Probability Weighting，IPW）方法 ——IPW_Dnew。这项研究成果发表在BMC Medical Research Methodology期刊上，为医学研究领域带来了新的曙光。

在研究方法上，研究人员考虑了 RCT 中二元治疗（）和序贯结局（）的情况。他们定义了一系列关键变量，如实际治疗接受情况（）、依从性指标（），还考虑了影响依从性或结局的协变量（）以及评估结局时用于调整的基线协变量（）。基于稳定单位治疗值假设（SUTVA），构建了潜在结局和因果效应的模型。在分析序贯结局时，采用了比例优势模型（proportional odds model），该模型能生成优势比和置信区间，用于比较不同组的序贯结局。研究人员还详细介绍了意向性分析（ITT）、符合方案分析（PP）、工具变量法（IV）和 IPW 等常见方法，并将新提出的 IPW_Dnew 方法与之对比。其中，IPW_Dnew 方法通过定义一个新的分类变量，充分利用随机分配和依从状态的信息，来更细致地描述非依从程度。

研究结果令人眼前一亮。在模拟研究中，当不存在选择偏倚和部分依从效应时，ITT 方法在非依从情况下治疗效果估计值会衰减，而 IPW_Dnew?、PP 方法的偏差可忽略不计，它们在覆盖率和均方误差方面表现相似，IPW 方法的效能较高。当存在部分依从效应时，IV 方法估计值有偏差，ITT、IV 方法和 IPW_D 在无治疗效果时会出现 I 型错误膨胀，而 IPW_Dnew 能检测到部分依从效应，且效能与 PP 方法相当。在存在选择偏倚的情况下，PP 和 IV 方法偏差比 IPW_Dnew 大，IPW_Dnew?的效能比其他方法高。

在真实数据分析中，研究人员对 JOBS II 干预试验和 IMMACULATE 试验的数据进行了分析。JOBS II 干预试验旨在通过为求职者提供培训来预防抑郁和促进高质量再就业，IMMACULATE 试验则是比较新加坡三家医院中联合健康护理从业者主导的远程强化管理（RIM）与心脏病专家主导的标准护理（SC）的安全性和有效性。在 JOBS II 试验中，ITT 方法的估计值绝对值比其他方法小，IV 方法的估计值和方差最大，IPW_Dnew?的估计值暗示可能存在部分依从效应。在 IMMACULATE 试验中，IV 方法的估计值和方差大于其他方法，IPW_Dnew?的调整估计值较大，也提示可能存在部分依从效应。

研究结论和讨论部分进一步强调了研究的重要意义。IPW_Dnew 方法在处理选择偏倚或部分依从时，比 ITT、PP 和 IV 方法表现更优，它与 IPW_C 性能相似，但能通过量化不同程度非依从性的治疗效果，提供更多有用信息。不过，该研究也存在一定局限性，如仅基于比例优势模型关注因果对数优势比的因果效应，未考虑模型假设被违反的情况；在模拟中未考虑盲法问题。但这并不影响其在当前医学研究中的重要价值，为后续研究提供了宝贵的参考，有望推动随机临床试验中序贯结局非依从性问题的解决，助力医学研究更精准地评估治疗效果。