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为探究自闭症相关常见基因变异与大脑结构的关系，剑桥大学研究人员对 31748 名成人（UK Biobank）和 4928 名儿童（ABCD）开展研究，发现自闭症多基因评分（PGS）与神经突密度指标（ICVF）呈负相关，为理解自闭症神经机制提供依据。
研究背景
自闭症，作为一种神经发育障碍，常常给患者及其家庭带来巨大挑战。它的特征包括重复刻板行为、兴趣狭窄、感觉异常以及社交沟通困难。大量研究表明，自闭症具有高度的遗传性，双胞胎和家族遗传研究显示其遗传度高达 60 - 90%，不过单核苷酸多态性（SNP）的遗传度相对较低，在 11 - 50% 之间。
尽管我们知道基因在自闭症发病中起着关键作用，但自闭症相关的多基因是如何导致其认知和行为表现的，仍然是个未解之谜。以往研究发现，自闭症相关基因和变异在早期神经发育过程中高度富集，同时自闭症患者与非患者相比，大脑的形态（结构和弥散表型）和功能也存在差异，在一般人群中，大脑形态与自闭症特征之间也存在关联。
然而，目前仍缺少大规模研究系统地探究自闭症多基因评分（Polygenic Scores，PGS）与基于结构和弥散的脑成像测量之间的关系。同时，考虑到大脑结构和自闭症的表现及诊断存在显著的性别差异，研究自闭症 PGS 对大脑结构的性别差异影响也十分必要。在这样的背景下，剑桥大学的研究人员开展了一项研究，试图揭开这些谜团。
研究目的
该研究旨在利用大规模的神经影像学和遗传学数据，探究自闭症相关常见基因变异与大脑结构之间的联系，具体包括在一般人群中，从全球和区域层面研究自闭症的遗传可能性与大脑结构变异的关联，以及这种关联是否存在性别差异。
研究方法
- 样本选取：研究数据来自两个独立队列，即英国生物银行（UK Biobank，UKB）和青少年大脑认知发展（Adolescent Brain Cognitive Development，ABCD）数据库。研究人员排除了 MRI 和基因型数据不完整的参与者，并聚焦于具有欧洲遗传血统的人群，最终得到 31748 名 UKB 参与者和 4928 名 ABCD 参与者。
- 数据处理与分析
- 影像数据处理：从 UKB 和 ABCD 数据库下载经过最低限度预处理的 T1 和 T2 - FLAIR 加权 MRI 数据，使用 FreeSurfer 6.0.1 版本进行皮质重建，再利用 Human Connectome Project 的 Glasser 脑图谱进行脑区分割。通过相关处理获取多种 MRI 衍生表型，包括宏观结构的总皮质表面积（SA）、平均皮质厚度（CT）、总平均曲率（MC），以及微观结构的细胞内体积分数（Intracellular Volume Fraction，ICVF，也称为神经突密度指数 NDI）和各向同性体积分数（Isotropic Volume Fraction，ISOVF）。此外，还计算了 15 条主要白质束的 ICVF 值，并进行了敏感性分析，使用更常用的微观结构指标平均扩散率（MD）和各向异性分数（FA）进行额外分析。
- 基因数据处理：对 UKB 和 ABCD 的基因数据进行处理，包括质量控制、基因分型和插补，筛选出符合条件的单核苷酸多态性（SNP）。使用 PRS - CS 软件基于 iPSYCH 队列的自闭症全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据计算自闭症的多基因评分（PGS），并进行标准化处理。
- 统计分析：运用 R 软件进行统计分析，探究自闭症 PGS 与 MRI 衍生表型之间的关联。具体包括检验自闭症 PGS 与 MRI 衍生的全球和区域表型的关联；通过在模型中加入性别 ×PGS 交互项，检验自闭症 PGS 与 MRI 衍生表型的性别差异关联；分别研究性别分层的自闭症 PGS 对男性和女性 MRI 衍生表型的性别特异性影响。同时，进行双向孟德尔随机化分析（Mendelian randomization，MR）和遗传相关性分析，以探究因果关系和遗传相关性。还开展了网络和富集分析，研究大脑网络与自闭症 PGS 之间的联系。
研究结果
- 自闭症多基因评分与全球皮质 ICVF 降低相关：在 UKB 队列中，自闭症 PGS 与较低的 SA 和 ICVF、较高的 CT 显著相关；在 ABCD 队列中，较高的自闭症 PGS 与较低的 ICVF 和较高的 ISOVF 显著相关。遗传相关性分析进一步证实了 ICVF 与自闭症之间存在显著的负遗传相关性。
- 自闭症 PGS 与区域皮质 ICVF 呈负相关：在 UKB 队列中，自闭症 PGS 与 9 个区域的 ICVF 和 24 个区域的 SA 呈负相关；在 ABCD 队列中，ICVF 与自闭症 PGS 在 8 个区域呈显著负相关，且这些区域与 UKB 队列中的显著区域不同。在控制全局表型影响后，仍有部分区域的 ICVF、MC 和 CT 与自闭症 PGS 显著相关。
- 自闭症 PGS 与皮质枢纽区域的 ICVF 相关性更强：研究发现，在 UKB 和 ABCD 队列中，ICVF 的遗传枢纽性与自闭症 PGS 关联之间存在显著相关性，结构连接性与自闭症 PGS 关联之间也存在显著相关性。同时，与自闭症 PGS 显著相关的区域平均具有更高的枢纽性，且 PGS 与 MC 的关联在两个队列的特定皮层区域（Mesulam 类中的异型皮层）中富集。
- 自闭症 PGS 与白质束 ICVF 呈负相关：在 UKB 队列中，自闭症 PGS 与 22 条白质束的 ICVF 呈显著负相关，但未观察到自闭症与白质束 ICVF 之间存在显著的遗传相关性。
- 未发现自闭症与 MRI 衍生表型之间存在因果关系：通过双向孟德尔随机化分析，在调整多重校正后，未发现 MRI 衍生表型对自闭症或自闭症对 MRI 衍生表型存在显著的因果效应。
- 自闭症 PGS 对大脑结构的性别差异影响证据有限：研究发现，自闭症 PGS 对大脑结构的性别差异影响不明显。虽然在部分分析中观察到一些性别特异性的全球关联，但在区域表型中未发现显著关联，且未找到有力证据表明自闭症 PGS 对大脑结构表型的影响存在性别差异。
- 自闭症 PGS 与 MD 或 FA 无关联：在事后分析中，未发现自闭症 PGS 与 MD 或 FA 之间存在显著的、可重复的关联，尽管 ICVF 与 FA、ISOVF 与 MD 的回归系数存在相关性。
研究结论与意义
该研究通过大规模的样本分析，系统地探究了自闭症相关常见基因变异与大脑结构之间的关系，发现自闭症多基因评分（PGS）与神经突密度指标（ICVF）之间存在广泛的负相关，这一结果在成人和儿童中均得到验证，且通过多基因评分和遗传相关性两种方法得以确认。然而，这种关联并非自闭症所特有，也与其他多种神经发育和精神健康状况相关。
此外，研究未发现自闭症与 MRI 衍生表型之间存在因果关系，且自闭症 PGS 对大脑结构的性别差异影响证据有限。该研究为理解自闭症的神经机制提供了重要依据，但也存在一定局限性，如样本仅包含欧洲遗传血统人群、未考虑自闭症的异质性、自闭症 PGS 解释的方差有限以及可能存在参与偏倚等。未来研究需要进一步克服这些局限，深入探究神经突密度降低是否为神经发育和精神健康状况的跨诊断标志物。
该研究成果发表于《Molecular Psychiatry》期刊，为自闭症研究领域提供了新的视角和方向，有助于推动对自闭症发病机制的深入理解，为后续的诊断和治疗研究奠定基础。
总的来说，这项研究是自闭症研究领域的重要进展，尽管还有许多未知等待探索，但它为解开自闭症的神经生物学谜题迈出了坚实的一步。
