HIV-1 Gag-蛋白酶驱动的复制能力调控T细胞代谢、细胞因子诱导及病毒细胞间传播的机制研究

这篇研究揭示了HIV-1 Gag-蛋白酶（Gag-protease）驱动的病毒复制能力（RC）如何通过调控T细胞代谢重编程（如葡萄糖/谷氨酰胺摄取）、线粒体功能及细胞因子（如IL-7、PDGF-bb、TNF-α）分泌，影响病毒细胞间传播效率与疾病进展。研究通过构建B/C亚型嵌合病毒，首次阐明高RC毒株通过增强代谢活性和促生长因子信号加速免疫失调，为靶向宿主代谢的干预策略提供新依据。

　　

HIV-1 Gag-蛋白酶驱动的复制能力对T细胞功能的多维度调控

ABSTRACT
高复制能力（RC）的HIV-1毒株与病毒载量升高及疾病快速进展相关。本研究通过构建含患者来源Gag-protease（B/C亚型）的嵌合病毒，发现RC差异显著影响T细胞代谢、细胞因子分泌及病毒细胞间传播效率，揭示了亚型特异性致病机制。

INTRODUCTION
HIV-1群体M的遗传多样性（如亚型B/C）导致临床差异，但RC影响免疫代谢的机制尚不明确。研究假设高RC毒株通过增强炎症反应、代谢重编程（如糖酵解）和细胞间传播加剧病理进程。

RESULTS

亚型C病毒RC显著低于亚型B
27株嵌合病毒中，亚型B的RC值显著高于亚型C（P=0.0008），与既往研究一致。系统发育分析证实Gag-protease序列的亚型聚类特征（图1a），且RC实验重复性高（图1b）。

RC差异驱动独特细胞因子特征
低RC亚型C病毒诱导更高水平的TNF-α、IL-8和IL-13（P<0.05），而高RC毒株上调PDGF-bb、IL-7、MCP-1和FGF-basic（图2c-d）。原代CD4⁺ T细胞验证显示PDGF-bb与RC正相关（r=0.5），急性感染队列血浆检测进一步支持此关联（图2g）。

高RC毒株促进细胞间传播及代谢重编程
流式细胞术显示，高RC病毒通过Gag p24⁺细胞间接触更高效传播（P=0.008），且与葡萄糖摄取正相关（r=0.5，图4b）。相反，谷氨酰胺消耗与RC负相关（r=?0.7，图3f），提示高RC毒株依赖谷氨酰胺代谢。线粒体膜去极化（MMD）在亚型B感染中更显著（P=0.0008，图4g），表明代谢压力与RC相关。

DISCUSSION
研究首次整合RC与代谢-免疫轴的关系：高RC毒株通过增强葡萄糖/谷氨酰胺代谢支持病毒复制，同时PDGF-bb等因子可能通过JNK通路促进免疫激活。亚型C的低RC特性或解释其临床进展较慢的现象。局限性包括使用Jurkat细胞系及未涵盖其他病毒蛋白（如Env）的作用。未来需探索代谢干预能否阻断高RC毒株的传播。

MATERIALS AND METHODS
研究采用加拿大（亚型B）和南非（亚型C）队列样本，通过GFP报告系统（CEM-GXR细胞）测定RC，Luminex检测27种细胞因子，Mitotracker染料评估线粒体功能，数据经UMAP降维和Spearman相关性分析验证。