你衰老得有多快？付费的分子“钟”可以告知

在大量资金和公众热情的支持下，研究人员正在寻求改进衡量衰老的方法。

　　

如果镜头前的尖叫声能说明什么的话，金·卡戴珊（Kim Kardashian）第一次接触表观遗传学是令人兴奋的。去年7月，这位真人秀明星和她的家人在加州洛杉矶的《卡戴珊一家》（The Kardashians）季终集得知商业血液测试的结果后，尖叫不已。据称该测试可以评估她们的“生理年龄”。尽管卡戴珊已经43岁了，但测试显示，她DNA上的化学标记位置——她的“表观遗传图谱”——与34岁的人相符。此外，她的身体衰老速度比大多数同龄人慢18%。

Matthew Dawson是肯塔基州列克星敦TruDiagnostic公司的首席执行官，该公司销售这种检测。在美国的另一边，神经心理学家Terrie Moffitt在北卡罗来纳州达勒姆的杜克大学工作，她花了几十年的时间和同事们一起收集了大约1000人的数据，为TruDiagnostic提供的一项测试奠定了基础。她希望她的工作有一天可以为医疗决策提供信息，或者为研究人员提供一种方法来评估抗衰老治疗是否对健康有积极影响。

在接受《自然》杂志采访时，研究人员对开发测量衰老对身体影响的测试的努力感到既兴奋又担忧。随着资金涌入该领域，以及公众前所未有的关注和兴奋，科学家们正源源不断地发表论文，研究如何衡量一个人的身体衰退速度。许多测量方法着眼于DNA上被称为甲基化的化学标记，或者血液中可以发现的蛋白质或代谢物。这些生物标记物可能会被证明是非常有用的，作为开发药物和其他疗法的一部分，这些药物和疗法将预防衰老的负面影响，并延长老年学家所说的健康寿命。

然而，通常使用这些生物标记的测试结果在解释和呈现时没有充分考虑困扰它们的不确定性。这不仅是商业测试的问题，也是媒体文章甚至科学出版物的问题。旧金山加利福尼亚太平洋医学中心研究所的分子流行病学家Brian Chen说：“有很多困惑。我看到，在学术界，科学家们试图推广和炒作‘生物年龄’和衰老研究，以吸引更多的兴趣和资金。”

Chen和其他人担心，随着科学家们承担验证这些测试的漫长而艰巨的任务，人们的期望可能会升高。Optispan是一家位于华盛顿州图克威拉的医疗保健技术公司，其首席执行官Matt Kaeberlein说：“这类事情最终对该领域是有利还是不利，我们很难知道。如果你失去了声誉，就很难挽回了。”

目前，这一领域一片火热。2024年12月，美国卫生高级研究计划局宣布了一项开发和验证衰老生物标志物的计划。利雅得的慈善机构进化基金会已经在健康研究方面投资了4亿美元。XPRIZE Healthspan——一项寻找与衰老相关疾病治疗方法的竞赛——的组织者正在计划一项为期7年、耗资1.01亿美元的全球竞赛，致力于改善健康跨度。

评估衰老的各种测试已经存在。现在在英国剑桥阿尔托斯实验室工作的遗传学家Steve Horvath在十多年前研制出了第一批表观遗传时钟之一。他分析了来自7800个样本的数据，列出了基因组中哪些位点被甲基标记——甲基是DNA的一种化学修饰，有助于调节基因的表达。然后，他将这些数据以及研究参与者的年龄输入到机器学习算法中。该算法产生了353个甲基化位点的集合，这些位点加在一起，与参与者的实际年龄相关。其中一些位点随着年龄的增长甲基化程度更高；其他人则不那么乐观。

与Horvath一起工作的Chen说，这些标记成为了一项测试的基础，该测试可以非常准确地预测一个人的实际年龄。但这项测试并不能很好地预测一个人可能会保持健康多久，或者他们可能会在什么时候死亡。因此，Horvath的团队和其他人开始建立新的测试，寻找与其他年龄和健康相关的甲基化位点，如白细胞计数、血液中葡萄糖的含量和作为炎症标志的蛋白质水平。这一次，他们的目标是创造一个时钟，反映一个人的死亡时间，而不仅仅是活了多少年。

根据这项测试，年轻的“年龄”往往与各种生活方式因素有关，包括高收入和富含水果和蔬菜的饮食。年龄越大的得分与吸烟或患心脏病的风险等因素有关。Moffitt和她的同事们更进一步，每隔几年就会对同样的研究对象进行调查，收集新一轮的健康数据。这使他们能够创建一种表观遗传学测试，评估年龄对身体造成损害的速度，而不是一个静态的数字。Moffitt说：“它捕捉到了生物衰退缓慢渐进的过程。”

然而，这些测试背后的生物学原理仍然是个谜。目前还没有明确的机制将测试中测量的甲基化模式与人的健康变化联系起来——这些模式只是从大量数据集中淘出的相关性，没有明显的原因。“为什么甲基化会上升，出了什么问题？”Horvath问。“这是什么意思？”

其他类型的测试可以提供更清晰的机制联系。那些测量某些蛋白质或代谢化学产物丰度变化的方法，使研究人员能够得出引发这种变化的原因的结论。“这就是我选择代谢组学的原因，”荷兰莱顿大学医学中心（Leiden University Medical Center）的分子流行病学家Eline Slagboom说，她指的是试图调查生物体或组织中所有代谢物的测试。“当我们有一个标记时，我们也了解了它的重要性：它是炎症标记，还是脂质标记？”这和葡萄糖有关吗？”

Slagboom和她的同事们创建了一项名为“代谢健康”的测试，该测试基于血液中发现的与疾病死亡可能性相关的14种代谢物。其他人则转向基于蛋白质的测试：由英国研究人员领导的一个团队利用来自45,000多人的数据开发了一种测试方法，测量血液中约200种蛋白质的水平。

然而，目前一些研究人员在临床试验中放弃了分子生物标志物。Jamie Justic说，旨在延长一个人健康寿命的治疗、干预或生活方式的改变必须带来可衡量的效益。Justic是科罗拉多州大Junction的老年学家，也是加利福尼亚州卡尔弗城XPRIZE基金会的执行副总裁。她说：“当我们谈论这种好处时，我们谈论的是一个人的功能、感觉或生存方式”，而不仅仅是他们DNA的化学成分。在XPRIZE健康跨度方案中测试的实验性疗法将不会根据表观遗传学测试进行评估。相反，比赛将集中在肌肉力量、认知能力以及免疫功能检测等方面。

该奖项的结构将使参赛队伍以标准化的方式收集数据和样本。Justice还希望为一项竞赛筹集资金，让团队利用这些数据开发和测试其他生物标志物。“我喜欢生物标志物，”她说。“我对它们又爱又恨，因为我知道让它们真正被开发出来有多难。”

马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院（Harvard Medical School）的计算生物学家Mahdi Moqri说，当研究人员了解到完全审查一种生物标志物以便将其用于临床试验需要做多少工作时，他们有时会退缩。这些测试必须在各种人群中反复研究，并在临床使用的特定条件下进行。Slagboom说，例如，基于四五十岁人群数据的衰老生物标志物可能与患有多种健康问题的80岁老人没有什么关联。她说：“我们倾向于推销我们的市场有多有价值。但是有什么价值呢？”

围绕衰老研究的炒作也造成了一种错误的印象，即这些标记在不同人群或不同环境中测试得有多好。Moqri说，尽管表观遗传时钟标记已在广泛的研究中使用，但它们通常还没有得到充分的验证，不能作为临床试验的主要结果。他说：“即使是那些正在进行临床试验的人，他们也认为这些生物标志物比实际情况更先进。”

在这个领域，对于这些时钟真正测量的是什么也存在分歧。尽管在媒体和科学文章中经常提到“生物年龄”，但2024年的一项研究发现，人们对这个词的含义几乎没有共识。在一项针对100多名参加老龄化研究科学会议的参与者的调查中，约30%的人将衰老定义为随着时间的推移而丧失功能。其他定义包括损害随时间累积；发展阶段；残疾和死亡的增加。“定义生物年龄本身就是一个非常敏感的话题，”莱顿大学医学中心的生物统计学家Marije Sluiskes说。