新发现！13 种血液生物标志物与帕金森病风险相关

为解决帕金森病（PD）早期诊断难题，英国研究人员开展血液和尿液生物标志物与 PD 风险关联研究，发现 13 种相关生物标志物，为 PD 研究提供新方向。

　　帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是全球范围内影响众多人的常见神经退行性疾病，大约 1000 万人受其困扰，在 80 岁以上人群中发病率更是高达约 3%。目前，PD 的诊断主要依赖神经系统检查，通过识别运动症状（如运动迟缓、静止性震颤和僵硬）以及非运动症状（如嗅觉减退、便秘、泌尿功能障碍和体位性低血压）来判断。然而，这种诊断方式存在诸多问题，临床误诊率高达 20%，而且不同医生诊断准确性差异较大，运动障碍专科医生的诊断准确率为 92.5%，普通临床医生仅为 90.3%。更为关键的是，多数患者确诊时，黑质中 50% - 70% 的多巴胺能神经元已经发生退化，而 PD 的前驱症状，如快速眼动睡眠行为障碍（RBD），可能在疾病临床症状出现前数年就已存在。因此，寻找能够检测疾病病理起始或识别前驱阶段的生物标志物迫在眉睫。

为了解决这些问题，英国研究人员利用英国生物银行（UK Biobank）的大型纵向队列开展了深入研究，相关成果发表于Nature Aging 。这项研究通过对多种血液和尿液生物标志物的分析，旨在揭示它们与 PD 发病风险之间的关系，并进一步探究其中潜在的因果关联，为 PD 的早期诊断和发病机制研究提供重要线索。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：利用英国生物银行中超过 50 万 40 - 69 岁参与者的数据，这些参与者提供了丰富的信息并进行了生物样本采集；采用 LASSO-Cox 模型初步筛选与 PD 发病相关的生物标志物；运用 Cox 比例风险回归模型，通过逐步调整混杂因素，深入评估生物标志物与 PD 发病的关系；借助 LD Score 回归（LDSC）和全基因组复杂性状分析（GNOVA）进行遗传相关性分析；使用分层分位数 - 分位数（QQ）图和 fold enrichment plots 进行多效性富集分析；运用孟德尔随机化（MR）分析探究生物标志物与 PD 之间的因果关系。

研究结果如下：

• 人口统计学特征：研究对英国生物银行的 502,357 名参与者进行筛选，排除非英国白人、基线时患有 PD 和其他神经系统疾病的个体，处理缺失数据并去除异常值后，最终 392,280 名参与者纳入分析。在中位随访 9.5 年期间，观察到 3,084 例 PD 病例，平均发病年龄为 63.01 岁。
• 生物标志物与帕金森病的关联：首先用 Lasso-Cox 模型初步筛选出 46 种潜在相关生物标志物，主要与血细胞计数指标相关。随后通过逐步调整混杂因素的 Cox 比例风险回归模型分析，最终确定 13 种与 PD 发病显著相关的生物标志物。其中，天冬氨酸转氨酶与丙氨酸转氨酶比值（AST/ALT ratio）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、葡萄糖、胰岛素样生长因子 - 1（IGF-1）、磷酸盐和总胆红素与 PD 风险呈正相关；血小板压积、嗜酸性粒细胞计数、C 反应蛋白（CRP）、尿酸、未成熟网织红细胞分数（IRF）、嗜碱性粒细胞计数和血小板计数与 PD 风险显著相关。IRF、磷酸盐和 AST/ALT ratio 是新发现与 PD 相关的生物标志物，部分已有的生物标志物也是首次通过大规模纵向数据进行分析。此外，性别和年龄分层分析显示，部分生物标志物在不同性别和年龄组中的相关性存在差异。
• 遗传相关性分析：利用 LDSC 和 GNOVA 分析 13 种生物标志物与 PD 的遗传相关性，发现 CRP 和 IGF-1 在两种分析方法中均与 PD 存在显著遗传相关性，分别为负相关和正相关。GNOVA 还检测到嗜酸性粒细胞计数、IRF、葡萄糖和总胆红素与 PD 的相关性。
• 多效性富集分析：对 IGF-1、CRP 和 IRF 进行多效性富集分析，QQ 图和 fold enrichment plots 显示存在显著多效性，表明这些生物标志物与 PD 之间存在重要的遗传相互作用。通过条件错误发现率（conjFDR）分析，确定了 4 个与 CRP 和 PD 风险相关的多效性位点，包括已知的风险基因座MAPT 、主要组织相容性复合体中的HLA-DRB1和HLA-DQA1 ，以及在造血和发育中起关键作用的SETD1A 。
• 孟德尔随机化分析：对 IRF、IGF-1 和 CRP 进行 MR 分析，以探究它们与 PD 之间的因果关系。结果显示，CRP 与 PD 风险呈负因果关系，表明其可能具有保护作用；IGF-1 与 PD 风险呈正相关；IRF 未发现与 PD 的显著因果关联。

在讨论部分，研究人员指出，本研究通过多种分析方法确定了 13 种与 PD 相关的生物标志物，遗传分析揭示了它们与 PD 的遗传关联和潜在因果关系，为 PD 的发病机制研究提供了新视角。新发现的生物标志物，如 AST/ALT ratio、IRF 和磷酸盐，其与 PD 的关系需要进一步研究。研究还发现了多个与 PD 相关的遗传位点，涉及免疫调节、神经元发育等过程，提示这些遗传区域在 PD 发病机制中具有重要作用。此外，本研究首次通过 MR 分析证实了 IGF-1 与 PD 的因果关系，表明其可能是 PD 潜在的治疗靶点。

本研究的优势在于样本量大、采用多种生物标志物和全面的遗传分析，增强了研究结果的可靠性和普遍性。然而，研究也存在一定局限性，如研究对象主要为英国白人，限制了结果在其他人群中的推广；使用 ICD 代码定义 PD 可能存在误诊和漏诊问题；生物标志物易受生理和药物因素影响，且研究未详细考虑药物使用等因素。尽管如此，该研究为 PD 的早期诊断和治疗提供了重要的理论依据和潜在的生物标志物靶点，对推动 PD 研究具有重要意义。