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为探究强迫症（OCD）发病机制及新治疗靶点，香港中文大学研究人员研究 NRe 作用，发现其介导类似 OCD 的强迫行为，为治疗提供新思路。
强迫症（Obsessive-compulsive disorder，OCD）是一种令人困扰的神经精神疾病，就像大脑里有个调皮的 “小恶魔”，不停地制造重复、难以抗拒的想法（强迫观念）和行为（强迫行为），让患者苦不堪言。全球约 2 - 3% 的人受其影响，可别小瞧这个比例，算下来有好几亿人呢！更让人头疼的是，目前对它的病因和发病机制还没有完全搞清楚，现有的治疗方法效果也不太理想，差不多一半的患者对一线治疗没什么反应。
在探索 OCD 发病机制的道路上，科研人员一直在努力。以前的研究大多集中在额叶皮质和纹状体，因为它们与强迫行为的产生密切相关。但 OCD 患者的症状复杂多样，焦虑和痛苦常常如影随形，这让大家意识到，OCD 的神经解剖学基础可能更广，丘脑、海马体和杏仁核等也可能参与其中。
丘脑，这个曾经被认为只是感觉传导 “小助手” 的结构，如今发现它在神经回路中有着更广泛的功能。其中，丘脑腹中线核团（reuniens，NRe）与海马体、内侧前额叶皮质（mPFC）联系紧密，在认知、情感和应激相关行为中发挥着重要作用。而且，有研究表明，NRe 功能的改变与 OCD 症状的严重程度有关。但 NRe 在 OCD 中的具体作用，还藏在重重迷雾之中。
为了揭开这层迷雾，香港中文大学的研究人员勇敢地踏上了探索之旅。他们开展了一系列研究，试图弄清楚 NRe 在 OCD 中的角色，为攻克 OCD 找到新的方向。研究成果发表在《Translational Psychiatry》期刊上。
研究人员主要采用了光遗传学技术来开展研究。首先，选取成年雄性 Sprague-Dawley 大鼠作为实验对象，在严格遵守动物实验伦理规范的前提下进行各项操作。通过立体定位手术，将携带特定基因的腺相关病毒（AAV）注入大鼠的 NRe，实现对 NRe 神经元的光遗传学操控。同时，利用多种行为学测试方法，如自发梳理行为测试、实时位置偏好 / 厌恶测试、旷场实验、高架十字迷宫实验等，全面评估大鼠的行为变化。另外，通过组织学染色技术，如 c-Fos 染色和免疫染色，观察神经元的激活情况。
下面来看看具体的研究结果：
- 激活丘脑 NRe 诱导重复和过度梳理行为：研究人员给大鼠施加各种压力，像注射促肾上腺皮质激素（ACTH<sub>1-24</sub>）、弄湿毛发、限制身体活动等，发现这些压力都会让大鼠的梳理行为增加，同时 NRe 中的 c-Fos 表达也明显上升，这说明 NRe 被激活了。接着，利用光遗传学技术激活 NRe，大鼠就像被按下了 “梳理开关”，出现了强烈的重复梳理行为，而且持续时间很长，在有其他同伴的情况下，也只进行自我梳理，不进行社交梳理。更夸张的是，这种梳理行为强度很大，会让大鼠在口渴或饥饿时，都顾不上喝水、吃饭，优先选择不停地梳理。
- NRe 激活的厌恶性和致焦虑作用：为了了解 NRe 激活对情绪的影响，研究人员进行了实时位置偏好 / 厌恶测试。结果发现，大鼠很不喜欢 NRe 被激活的环境，一进入这个环境就想赶紧离开，这表明 NRe 激活会让大鼠产生厌恶感。在旷场实验和高架十字迷宫实验中，NRe 激活后的大鼠表现出焦虑的特征，比如在旷场中心区域停留的时间变少，更多地待在边缘；在高架十字迷宫的开放臂中停留时间短，进入开放臂的次数也少。
- 抑制 NRe 破坏持续自我梳理的维持：研究人员通过表达 eNpHR3.0 来抑制 NRe 的活动，发现这主要影响了因物理压力（如毛发弄湿）诱导的自我梳理行为。抑制 NRe 后，这种情况下的梳理次数增加，但每次梳理的时间变短，总的梳理时间也减少了，说明 NRe 在维持这种持续的梳理行为中起着重要作用。
- NRe 的下丘脑输出促进过度自我梳理：NRe 与很多脑区都有联系，研究人员发现它向背侧乳头体前核（PMd）的投射对重复自我梳理行为有重要影响。激活 NRe - PMd 通路，能让大鼠迅速出现持续的梳理行为，而抑制这条通路，主要减少了物理污染诱导的梳理行为，对自发和情绪压力诱导的梳理行为影响不大。
研究结论和讨论部分，研究人员发现 NRe 在产生类似 OCD 的行为表现中起着重要作用。它激活后引发的持续自我梳理行为，和 OCD 患者的强迫洗手行为很相似，而且这种行为还伴随着负面情绪，和 OCD 患者的感受类似。另外，NRe - PMd 通路的发现也很关键，它可能是强迫症发病机制中的重要一环，也许强迫症患者的强迫行为就是大脑把这种防御反应过度放大了。不过，研究也存在一些局限，比如只研究了雄性大鼠，只关注了与污染清洁相关的 OCD 症状。未来还需要更多研究，探索不同性别、不同症状维度下的情况，进一步揭示 OCD 的病因和发病机制。
总的来说，这项研究意义重大，首次明确了 NRe 在介导类似 OCD 强迫行为中的关键作用，为理解 OCD 的发病机制打开了新的大门，也为开发针对 OCD 的新治疗方法提供了潜在的靶点，让我们在攻克强迫症的道路上又前进了一步。
