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为探究强迫症（OCD）的发病机制及潜在治疗靶点，香港中文大学的研究人员对丘脑结节核（NRe）展开研究，发现 NRe 可介导类似 OCD 的强迫行为，这为 OCD 治疗提供了新方向。
一、研究背景
强迫症（Obsessive-compulsive disorder，OCD）是一种令人困扰的神经精神疾病，全球有 2 - 3% 的人受其影响。患者常被反复出现、侵入性的想法（强迫观念）和重复、仪式化的行为（强迫行为）折磨，比如不停地洗手、检查门窗是否关好等，这些行为严重影响患者的生活质量，使他们难以正常工作、学习和社交。尽管科研人员在这一领域探索多年，但 OCD 的病因和病理生理机制仍未完全明晰，目前的治疗手段也不尽人意，近一半患者对一线治疗方案耐药。
以往研究多聚焦于皮质 - 纹状体 - 丘脑 - 皮质（cortico - striato - thalamic - cortical）回路在 OCD 发病中的作用，尤其关注额叶皮质和纹状体，却忽视了丘脑在其中的角色。丘脑曾被认为只是向皮质传递感觉信息的 “中继站”，但如今研究发现它在多个神经回路中发挥着重要作用，且 OCD 患者的丘脑结构存在改变，这暗示丘脑可能是治疗 OCD 的潜在靶点。
丘脑结节核（Nucleus reuniens，NRe）作为丘脑的一部分，与海马体和内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex，mPFC）联系紧密，参与认知、情感和应激相关行为的调节。已有研究表明，NRe 功能异常与 OCD 症状严重程度有关，然而其在 OCD 样强迫行为中的具体作用尚不明确。为了填补这一空白，香港中文大学的研究人员开展了此项研究，试图揭示 NRe 在 OCD 发病机制中的奥秘，寻找新的治疗靶点。该研究成果发表于Translational Psychiatry。
二、研究方法
研究人员选用成年雄性 Sprague - Dawley 大鼠作为实验对象，在严格遵循动物实验伦理的前提下开展研究。实验中运用了多种关键技术：
- 病毒注射与光遗传学操作：将携带不同基因的腺相关病毒（Adeno - associated viruses，AAV）注射到大鼠的 NRe 区域，通过光遗传学技术，利用特定波长的激光激活或抑制 NRe 神经元活动，观察大鼠行为变化。
- 行为学检测：对大鼠进行多种行为学测试，如记录自发梳理行为、给予不同应激源（如注射促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH<sub>1 - 24</sub>）、湿润皮毛、束缚身体）后观察梳理行为；通过实时位置偏好 / 厌恶实验、旷场实验、高架十字迷宫实验评估大鼠的情感状态和焦虑水平。
- 组织学分析：实验结束后，对大鼠进行灌注固定，制作脑切片，通过 c - Fos 染色观察神经元激活情况，利用免疫染色技术进一步分析相关蛋白表达。
- 统计分析：运用 GraphPad Prism 10 软件对实验数据进行统计分析，明确不同处理组之间的差异是否具有统计学意义。
三、研究结果
- NRe 激活诱导重复过度梳理行为：研究人员给大鼠施加多种应激源，发现这些应激源都能增加大鼠的梳理时间，同时 NRe 区域的 c - Fos 表达显著升高，表明 NRe 神经元被激活。进一步通过光遗传学激活 NRe 神经元，大鼠出现强烈且持续的梳理行为，梳理时间占刺激时间的 80% 以上，且每次梳理持续时间明显长于自发梳理。在有同伴存在的情况下，NRe 激活只引发自我梳理，不增加社交梳理。此外，激活 NRe 会中断大鼠的饮水和进食行为，即便处于缺水或缺食状态，大鼠也会优先选择过度梳理，这显示出 NRe 激活对行为的强大影响。
- NRe 激活的厌恶和致焦虑效应：实时位置偏好 / 厌恶实验表明，NRe 激活使大鼠避开光刺激所在的隔间，说明 NRe 激活具有厌恶效应。旷场实验和高架十字迷宫实验显示，NRe 激活后，大鼠在旷场中心区域停留时间减少，在高架十字迷宫开放臂的探索时间和进入次数也显著降低，同时冻结时间增加，这些行为变化表明 NRe 激活诱导了大鼠的焦虑样状态，这与 OCD 患者的负面情绪体验相似。
- 抑制 NRe 破坏持续自我梳理的维持：通过光遗传学抑制 NRe 神经元活动，研究人员发现这主要影响了由物理应激（如皮毛湿润）诱导的梳理行为。NRe 抑制使游泳诱导的梳理行为中，梳理次数增加但每次持续时间缩短，整体梳理时间也显著减少。而在情绪应激（如束缚）诱导的梳理行为中，NRe 抑制的影响相对较小，这表明 NRe 在维持物理污染相关的持续梳理行为中起重要作用。
- NRe 的下丘脑输出促进过度自我梳理：研究人员通过病毒示踪技术发现 NRe 与多个脑区存在投射联系，其中 NRe 到背内侧乳头体核（dorsal premammillary nucleus，PMd）的通路引起了他们的关注。光遗传学激活 NRe - PMd 通路可迅速诱导大鼠出现持续的梳理行为，且这种行为在刺激停止后迅速停止。抑制该通路则特异性地减少了游泳诱导的梳理行为，对自发和束缚应激诱导的梳理行为无明显影响，这说明 NRe - PMd 通路在调节物理污染相关的重复梳理行为中至关重要。
四、研究结论与意义
该研究首次揭示了 NRe 在介导类似 OCD 的强迫行为中的关键作用。NRe 激活引发的过度自我梳理行为与 OCD 患者的强迫行为相似，如过度洗手等，且这种行为伴有负面情感体验和焦虑样状态。研究还发现 NRe - PMd 通路在调节此类行为中起重要作用，这为理解 OCD 的发病机制提供了新视角。
以往研究对 OCD 的神经机制探索存在局限，而本研究将关注点聚焦于 NRe，为 OCD 研究开辟了新方向。NRe 可能成为治疗 OCD 的潜在靶点，未来针对 NRe 及其相关通路的干预措施或许能为 OCD 患者带来新的希望，改善他们的生活质量。不过，目前研究仅针对雄性大鼠的污染清洁相关 OCD 症状，后续研究可纳入雌性大鼠，并拓展到 OCD 的其他症状维度，如检查、对称精确性和囤积行为等，进一步完善对 OCD 病因和病理生理机制的认识。
