性激素相关基因表达特征助力睾丸生殖细胞肿瘤精准诊疗

为探究性激素相关基因在睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）中的作用，研究人员分析相关数据库样本，发现激素簇 1 或 3 是不良预后因素，为精准治疗提供依据。

　　睾丸生殖细胞肿瘤（Testicular Germ Cell Tumor，TGCT）是 20 - 40 岁男性中最常见的癌症，如同潜藏在身体里的 “定时炸弹”，严重威胁着男性健康。它主要分为精原细胞瘤（Seminomatous Germ Cell Tumors，SGCT）和非精原细胞瘤（Non - seminomatous Germ Cell Tumors，NSGCT）两种亚型。目前，虽然经典的组织病理学特征在预测 TGCT 复发方面起着关键作用，但仍存在诸多未解之谜。比如，促性腺激素失调被认为在 TGCT 的发生中可能扮演重要角色，然而具体的分子机制并不明确。同时，不同亚型的 TGCT 在性激素调节、合成和代谢方面的差异也有待深入探究，这对于开发更精准有效的治疗策略至关重要。

在此背景下，为了深入剖析性激素相关基因在 TGCT 中的奥秘，研究人员开展了一项极具意义的研究。研究成果为 TGCT 的诊疗提供了新的方向，有望推动该领域的进一步发展，相关论文发表在BMC Cancer期刊上。

在本次研究中，研究人员运用了多种先进的生物信息分析技术。他们从两个公开数据库（TCGA 和 GSE99420）获取数据，这些数据包含了大量的肿瘤样本信息，为后续分析提供了丰富的素材。随后，利用 R 语言进行生物信息和统计分析及可视化处理，对数据进行深度挖掘。同时，借助 ComBat 算法校正数据中的批次效应，以确保分析结果的准确性。此外，通过多种免疫反卷积算法评估肿瘤样本中的非恶性细胞含量，运用 GSVA 算法计算单样本基因集富集分析得分，还采用了 RIDGE 线性回归模型预测抗癌药物反应等。

研究结果如下：

1. 性激素相关基因表达差异：对比 NSGCT 和精原细胞瘤，发现编码类固醇生物合成关键调节因子的POMC基因，以及参与性激素代谢（HSD17B1、HSD17B2、SRD5A1）和运输（SHBG）的基因在 NSGCT 中显著上调；而编码睾酮 - 双氢睾酮转化酶的SRD5A3基因在精原细胞瘤中上调。通过共表达分析还发现，参与类固醇生成、性激素合成、运输和分解代谢的一系列基因存在高度共调节关系，这表明睾丸癌具备完整的类固醇性激素代谢合成和调节机制。
2. 聚类分析确定激素簇：通过硬阈值正则化 KMEANS 聚类方法，研究人员将癌症样本分为四个激素簇。激素簇 1 主要由 NSGCT（混合和畸胎瘤亚型）组成，其特征是垂体激素PRL、GNRH1，性激素失活酶编码基因HSD17B2以及睾酮 - 双氢睾酮转化酶编码基因SRD5A1高表达；激素簇 2 大多是精原细胞瘤，SRD5A3高表达；激素簇 3 为 NSGCT（混合组织学、胚胎癌、卵黄囊瘤），CGA促性腺激素亚基以及参与雌激素和雌二醇合成与相互转化的基因（CYP19A1、HSD17B12、HSD17B1）和激素结合运输相关的SHBG高表达；激素簇 4 主要是 NSGCT（胚胎癌、混合组织学、卵黄囊瘤）伴有少量精原细胞瘤，参与类固醇和睾酮生物合成的基因（STAR、POMC、CYP11A1、CYP17A1、HSD3B2、HSD17B3）表达增加。
3. 临床和病理特征差异：不同激素簇患者的临床和病理特征存在明显差异。激素簇 2 和 3 患者的无进展生存期分别为最佳和最差，激素簇 1 患者处于中高风险，激素簇 4 患者为低中风险。在多参数建模中，S2/S3 肿瘤标志物状态、激素簇 1 或 3 以及畸胎瘤组织学与约 25 - 30% 的进展风险增加相关。
4. 基因表达和信号通路差异：免疫反卷积和相关分析表明，激素簇 1 和 3 的成纤维细胞水平较高，激素簇 2 则被大量 T 和 B 细胞浸润。基因集变异分析显示，各激素簇的 Reactome 通路基因特征得分存在显著差异。激素簇 1 和 3 的细胞外基质（ECM）和生长因子信号相关基因特征得分较高；激素簇 2 在抗原加工、炎症信号、细胞凋亡和 DNA 修复方面表现突出；激素簇 3 的 FGFR/ERBB/PI3K/AKT、脂质代谢、类固醇激素和雌激素代谢相关特征明显；激素簇 4 主要涉及脂肪酸、核苷酸、糖和雄激素代谢，以及细胞周期、有丝分裂、RNA 周转、细胞凋亡和自噬等过程。此外，不同激素簇的转录调节子活性和信号通路也存在差异，如激素簇 1 和 3 的缺氧反应相关调节子活性较高，激素簇 4 的 EGFR 和雌激素信号通路被激活。
5. 肿瘤微环境和代谢差异：激素簇 1 和 3 存在广泛的成纤维细胞浸润和 ECM 沉积，而激素簇 2 的基质相关基因表达较少。代谢途径分析发现，激素簇 1 和 3 的氧化糖代谢受抑制，且多个与类固醇代谢相关的反应在不同激素簇中受到显著调节。
6. 蛋白表达和药物反应差异：蛋白质分析显示，不同激素簇的蛋白表达存在差异。激素簇 1 和 3 中，SRC 和 YAP 的磷酸化形式以及 EGFR 和 ERBB2 等促癌信号相关蛋白上调；激素簇 2 中，KIT 癌基因蛋白以及参与 DNA 修复和细胞凋亡的蛋白增加；激素簇 4 中，缺氧反应负调节因子 VHL、蛋白酶抑制剂 SEPRINE1 和黏附分子 E - cadherin 在蛋白水平上特异性上调。药物反应预测表明，激素簇 1 和 3 对干扰 DNA 合成、细胞骨架和细胞周期以及表观遗传学的药物具有抗性，但对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感；激素簇 2 和 4 则对干扰 DNA 合成等药物敏感，激素簇 2 对细胞凋亡调节剂反应最佳。

在结论与讨论部分，研究人员确定了 TGCT 的四个激素亚群，并发现它们在蛋白质和代谢分析中存在显著差异，且对药物的反应也不同，这对于治疗耐药性睾丸癌具有重要的临床意义。此外，研究还揭示了 NSGCT 和精原细胞瘤之间的差异，进一步明确了激素簇 1 或 3 与疾病进展风险的关联。同时，研究人员也指出了研究的局限性，如 TCGA 数据集分析中激素亚群分配方法的局限性。总体而言，该研究为 TGCT 的精准诊疗提供了新的视角和潜在的治疗靶点，未来有望基于激素簇开展更具针对性的个性化治疗，为患者带来新的希望。