糖尿病血管病变研究新突破：揭秘细胞通讯密码，探寻治疗新靶点

为探究糖尿病泛血管疾病（DPD）病理机制，中国中医科学院西苑医院研究人员构建血管单细胞图谱，发现 BMP6 关键作用及 SGLT2i 调节机制，为 DPD 防治提供新依据。

　　糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）作为一种全球肆虐的慢性代谢疾病，正以惊人的速度增长，给全球的医疗体系带来了沉重的负担。它就像一个隐藏在暗处的 “健康杀手”，悄无声息地引发各种严重的并发症，其中糖尿病泛血管疾病（Diabetic Panvascular Disease，DPD）尤为棘手。DPD 会导致全身多处血管发生动脉粥样硬化，影响心脏、大脑、肾脏等重要器官的功能，是糖尿病患者致残和致死的主要原因之一。然而，目前人们对于 DPD 的病理机制和关键介导因素知之甚少，这使得开发有效的治疗策略变得困难重重。

为了揭开 DPD 的神秘面纱，中国中医科学院西苑医院的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们构建了一个涵盖 321,358 个细胞的血管单细胞器官型图谱，通过整合来自 8 个主要小鼠器官和组织的 14 个单细胞数据集，全面剖析了血管系统的细胞组成和功能。这一研究成果为深入理解 DPD 的发病机制提供了重要线索，也为开发新的治疗方法奠定了坚实的基础。

在研究过程中，研究人员运用了多种先进的技术方法。他们首先从 Gene Expression Omnibus（GEO）数据库中检索并整合了 14 个小鼠单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和单细胞核 RNA 测序（snRNA-seq）数据集，这些数据集涵盖了心脏、大脑、下丘脑、肺、肝、肾、主动脉和视网膜等 8 种组织。接着，他们使用 Cell Ranger 和 Seurat 等软件对数据进行预处理，通过主成分分析（PCA）、Harmony 校正批次效应等一系列操作，对细胞进行聚类分析。此外，他们还利用 CellChat 工具推断细胞间通讯网络，通过基因本体（GO）富集分析、基因集富集分析（GSEA）等方法对基因功能进行注释和分析。在动物实验方面，他们构建了 2 型糖尿病（T2DM）小鼠模型，并对心脏和肾脏组织进行了组织学染色、单细胞测序等分析。

下面让我们详细了解一下研究的主要结果：

1. 血管的器官型映射：研究人员整合 14 个已发表的 scRNA-seq 和 snRNA-seq 数据集，构建了包含 321,358 个细胞的血管单细胞器官型图谱。通过聚类分析，共鉴定出 63 种细胞类型，包括组织特异性和组织共享细胞类型。其中，内皮细胞（Endothelial Cells，ECs）又进一步细分为多种亚型，如淋巴内皮细胞（EC lym.）、血管内皮细胞（VEC）等，且不同细胞类型在各器官中的分布存在差异。
2. 器官型血管中共享的细胞间通讯模式：研究人员利用 CellChat 绘制器官间细胞间通讯（CCI）网络，发现 CCI 具有高度的组织特异性。高频 CCI 通路参与生长、发育等基本生物学过程，低频 CCI 通路则与组织特异性免疫调节相关。同时，随着 CCI 通路共享频率增加，心脏和肾脏受体基因表达也增加，且高频受体 - 配体蛋白表达有助于组织间通讯。
3. 器官型血管多种细胞类型中受体和配体通讯的特征：研究发现不同细胞类型存在共享的配体对，但富集的配体基因数量不同，这导致 CCI 通路具有特异性。ECs 与多种细胞存在频繁的共享通讯，其配体可与多种细胞的受体相互作用，参与干细胞分化和免疫调节等过程。此外，血管组织中结构细胞的受体和配体数量较多，且高频率受体 - 配体对在维持器官基本功能中起主要作用。
4. 器官型血管中 ECs 的 CCI 特征：研究人员分析了 ECs 作为信号源和靶点的 CCI 强度，发现其在各器官中的通讯数量和比例相似，主要通讯靶点为血管结构细胞。不同组织中 ECs 的通讯数量存在差异，且与组织的生理功能和微环境相关。进一步分析发现，ECs 的主要通讯途径与基底膜和细胞粘附相关，且不同 ECs 亚型具有独特的 CCI 通路，体现了其功能的异质性。
5. DM 期间心脏和肾脏的 CCI 变化：研究人员选取糖尿病小鼠的单细胞数据集，与正常小鼠对比分析。结果显示，DM 显著改变了心脏和肾脏的 CCI 模式，心脏中的巨噬细胞、EC vein 和 EC lym.，以及肾脏中的巨噬细胞和 EC veins 受 DM 影响较大。此外，糖尿病还改变了心脏和肾脏中不同细胞间的 CCI，如心脏中减少了成纤维细胞与巨噬细胞的串扰，增加了与 EC cap. 的 CCI；肾脏中增强了不同 EC 亚型间的串扰。研究还确定了 BMP 信号通路等四个关键模块，Bmp6 及其受体 Bmpr1a 可能是糖尿病心血管肾脏并发症的潜在靶点。
6. BMP 信号介导糖尿病心血管肾脏并发症中的异常 CCI 及 SGLT2i 的显著作用：研究人员通过动物实验验证关键通讯信号的作用，发现 SGLT2i（钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂）可改善糖尿病小鼠心脏和肾脏的病理变化。对心脏进行 snRNA-seq 分析发现，BMP 通路在糖尿病心血管肾脏并发症的 CCI 中起关键作用，SGLT2i 可能通过调节 BMP 信号通路恢复心脏和肾脏异常的 CCI，BMP6 可能是 SGLT2i 心脏和肾脏保护机制的新靶点。

在研究结论和讨论部分，研究人员强调了此次研究的重要意义。他们首次从单细胞角度系统探索了器官型血管的 CCI 模式，揭示了 ECs 在血管细胞间信号传导中的核心作用。同时，研究发现高频率受体 - 配体对在维持器官功能和介导多器官共病中起主导作用，为开发针对 DPD 的药物提供了潜在靶点。此外，研究还明确了 BMP6 在糖尿病心血管肾脏并发症中的关键作用以及 SGLT2i 的保护机制，为理解 DPD 共病机制和 SGLT2i 的作用机制提供了科学依据。不过，研究也存在一定的局限性，如对特定损伤相关细胞亚型的探索不够深入。未来，结合空间组学的研究有望进一步揭示糖尿病心血管肾脏并发症的细胞驱动因素以及 SGLT2i 的心脏和肾脏保护作用机制。

总的来说，这项研究为糖尿病泛血管疾病的研究开辟了新的道路，为临床治疗提供了新的思路和潜在靶点，具有重要的科学价值和临床意义。