编辑推荐：
为探究 PCSK9 抑制剂（PCSK9i）治疗及相关 miRNA 表达变化与动脉壁特性的关系，斯洛文尼亚研究人员开展研究，发现特定 miRNA 变化与动脉壁形态特性改变相关，为心血管疾病治疗提供新思路。
心血管疾病严重威胁人类健康，其中血脂异常是关键危险因素。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和脂蛋白 (a)（Lp (a)）水平升高与心血管疾病风险增加紧密相关。前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）作为 LDL-C 代谢的重要调节因子，其抑制剂（PCSK9i）不仅能降低 LDL-C 和 Lp (a) 水平，还可减少心血管疾病的发病率和死亡率。然而，PCSK9i 的部分益处不能仅归因于血脂降低，其背后的机制尚不明确。
微小核糖核酸（miRNA）参与 PCSK9 的合成，同时也直接参与动脉粥样硬化进程。但目前对于 PCSK9i 治疗后，参与 PCSK9 代谢的 miRNA 表达变化与动脉壁特性之间的关系并不清楚。为了解开这些谜团，斯洛文尼亚的研究人员开展了一项重要研究。该研究成果对于深入理解心血管疾病的发病机制和治疗策略具有重要意义，相关研究发表于《Atherosclerosis Plus》。
在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，他们招募了 95 名急性心肌梗死（MI）稳定期患者，这些患者接受了至少 2 个月未改变的最佳药物治疗，包括最大耐受剂量的他汀类药物和依折麦布（必要时），但 LDL-C 水平仍未得到充分控制且 Lp (a) 水平显著升高。这一患者队列成为研究的重要样本来源。其次，研究人员采用定量聚合酶链反应（qPCR）技术，对选定的 5 种 miRNA（miR-191-5p、miR-224-5p、miR-337-3p、miR-483-5p 和 miR-552-3p）的表达进行定量分析。同时，运用超声测量技术，检测肱动脉血流介导的舒张功能（FMD）、颈动脉内膜中层厚度（c-IMT）和脉搏波速度（PWV），以此评估动脉壁的功能和形态特性。此外，还进行了生物化学分析，测定血脂等相关指标。
研究结果如下：
- 基线特征：研究开始时，安慰剂组和 PCSK9i 治疗组在人体测量参数、血压、血脂参数、总 PCSK9 以及大多数测量的 miRNA 表达方面均无显著差异，但安慰剂组 miR-191-5p 表达较高。两组在动脉壁的功能和形态特性方面也无差异。
- PCSK9i 治疗效果：PCSK9i 治疗组在 6 个月治疗后，甘油三酯（TG）、载脂蛋白 B（ApoB）和 Lp (a) 水平显著降低，载脂蛋白 A1（ApoA1）水平升高；总 PCSK9 水平显著增加。同时，动脉壁的功能和形态特性得到显著改善，FMD 提高，PWV 降低，c-IMT 减小。而安慰剂组在这些指标上变化不明显。
- 生化参数、miRNA 表达与动脉壁特性的关联：基线时，多数 miRNA 表达与血脂参数无关联。PCSK9i 治疗后，miR-191-5p 表达变化与总 PCSK9 浓度变化相关，miR-483-5p 表达变化与 Lp (a) 浓度变化相关。c-IMT 的减小与 miR-337-3p、miR-483-5p 表达降低相关，miR-224-5p 表达变化与 c-IMT 减小呈边缘相关性。且未发现 c-IMT 减小与脂蛋白值变化之间的关联。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次评估了参与 PCSK9 代谢的 miRNA 与动脉壁特性之间的关联。研究发现，PCSK9i 除了对脂蛋白有影响外，还能改善血管壁特性，且其对参与 PCSK9 代谢的 miRNA 的影响独立于其降脂作用。研究结果表明，miRNA 变化可能是 PCSK9i 影响动脉壁特性变化的间接作用机制，但这究竟是 PCSK9i 的多效性作用，还是因 Lp (a) 值降低不足导致的半效性降脂作用，仍有待进一步研究。由于本研究存在样本量较小、未测量游离 PCSK9、缺乏多中心多伦理研究验证、缺乏长期临床结局随访以及未明确 miRNA 调节 PCSK9 和血管生物学机制等局限性，后续需要更大规模、更深入的研究来进一步探索。总体而言，该研究为心血管疾病的治疗和研究提供了新的方向和思路，有助于推动相关领域的发展。
