多发性骨髓瘤细胞如何重塑骨髓微环境：单细胞视角下的新发现

纽约大学朗格尼医学中心的研究人员近日开展了一项新研究。他们发现，MM 细胞通过产生促炎性微环境影响骨髓生态位，而 MSC 的分化也发生改变，其产生的细胞亚群可支持 MM 生长和存活。

　　

多发性骨髓瘤（MM）是血液系统第二大常见的恶性肿瘤，严重威胁着人们的健康。它起源于单个克隆起始细胞的永生化，这些细胞迁移到骨髓后，会与骨髓微环境紧密互动，不断 “改造” 这个环境来满足自身生长和存活的需求。

一直以来，科学家们对 MM 细胞本身的研究较多，也有不少针对肿瘤生态位的研究，但对于 MM 如何影响生态位中的其他细胞，比如间充质基质细胞（MSC）和骨髓内皮细胞（BMEC），目前了解得还很少。而且，基质成分在总骨髓含量中占比极少，还很难分离，这使得相关研究困难重重。

为了揭开这个谜团，纽约大学朗格尼医学中心的研究人员开展了一项新研究。他们发现，MM 细胞通过产生促炎性微环境影响骨髓生态位，而 MSC 的分化也发生改变，其产生的细胞亚群可支持 MM 生长和存活。

这项研究成果于2月26日发表在《Experimental Hematology & Oncology》杂志上。

在研究方法上，研究人员主要采用了以下关键技术：首先，他们构建并利用 5TGM1 小鼠模型，将 5TGM1 小鼠骨髓瘤细胞注入雌性 KaLwRij 小鼠体内，同时设置对照组。其次，运用流式细胞分选技术富集骨髓和骨基质细胞，再通过 10x Genomics 单细胞 RNA 测序及后续分析，深入探究细胞的基因表达情况。

研究结果：

不同细胞群丰度差异：研究人员根据细胞表达特征注释了 14,219 个骨髓基质细胞，鉴定出 7 个不同群体。对比正常小鼠和 MM 小鼠，发现 MM 小鼠中 MSC 和窦状内皮细胞（SEC）的相对丰度显著增加。

炎症和氧化应激信号关联：通过 GSEA 分析，研究发现 MM 小鼠的基质细胞中，多个与炎症和氧化应激相关的基因集显著富集，如干扰素 γ 反应、干扰素 α 反应、氧化磷酸化等，这表明 MM 细胞会诱导产生促炎和氧化应激的微环境。

MSC 分化改变：对 MSC 和骨系细胞（OLC）进行亚聚类分析，发现 MM 小鼠中 MSC-0 和脂肪前体 MSC 增多，而早期和晚期骨系细胞减少。轨迹分析进一步表明，MM 细胞存在时，MSC 的分化轨迹从向骨细胞形成转变为向脂肪细胞分化，且脂肪前体 MSC 能分泌支持 MM 细胞生长的因子。

BMEC 分化及相关影响：对动脉内皮细胞（AEC）和 SEC 进行亚聚类分析，发现 MM 小鼠中 SEC 相关亚群增多。拟时间分析显示，BMEC 分化向 SEC 方向极化，且 SEC 具有促血管生成和免疫调节表型，同时还发现 MM 小鼠中存在具有内皮-间质转化（EndoMT）表型的细胞。

配体-受体相互作用：利用 NicheNet 算法，研究人员确定了 MM 细胞与基质细胞相互作用中的 5 种活性配体，包括Tgfb1、Pf4 (Cxcl4)等，揭示了 MM 细胞与骨髓微环境之间复杂的分子通信网络，其中 TGF-β1 在生态位重塑中起关键作用。

研究指出，MM 细胞与基质细胞之间存在一系列复杂的相互作用，MM 细胞的植入显著改变了骨髓生态位的细胞组成、分化轨迹和基因表达模式。MSC 向脂肪细胞分化，不仅减少了骨形成，还通过分泌促生长因子支持 MM 细胞克隆扩增；BMEC 向 SEC 分化，营造了促肿瘤的微环境，同时 EndoMT 的增加也有助于 MM 生态位的建立。此外，TGF-β1 在这些过程中发挥了核心作用，它影响细胞间的多种行为，促进骨破坏，还能帮助 MM 细胞逃避免疫监视。

不过，该研究也存在一定的局限性。一方面，研究是在小鼠模型上进行的，由于物种差异，结果可能无法完全转化到人类。另一方面，部分 RNA-seq 结果缺乏蛋白质水平的验证。总的来说，它为深入了解 MM 的发病机制提供了新的视角，为未来开发更有效的 MM 治疗策略奠定了基础。