《Experimental Hematology & Oncology 》发现 HER3/CYLD/ABCB1 轴：攻克卵巢癌顺铂耐药的新希望

为解决卵巢癌顺铂耐药问题，郑州大学研究人员开展相关研究，发现 HER3/CYLD/ABCB1 轴，为攻克耐药提供新靶点，意义重大。

　　

卵巢癌（Ovarian Cancer，OC）堪称女性健康的 “头号杀手”，是死亡率最高的妇科恶性肿瘤。由于早期症状隐匿，超 70% 的患者确诊时已处于晚期。目前，上皮性卵巢癌（EOC）的标准一线治疗方案是手术联合铂类化疗，但即便如此，患者生存率依旧很低，其中一个关键原因就是铂耐药，这使得化疗效果大打折扣，严重影响患者预后。因此，深入探究铂耐药机制，寻找新的治疗靶点迫在眉睫。

郑州大学的研究人员针对这一难题展开研究，最终发现了 HER3/CYLD/ABCB1 轴在调节肿瘤生长和顺铂（DDP）耐药中的关键作用，这一成果为攻克卵巢癌顺铂耐药带来了新希望。该研究成果有望为卵巢癌的治疗开辟新方向，提升患者的生存率和生活质量，其意义重大。

在研究过程中，研究人员采用了多种技术方法。他们收集了郑州大学附属肿瘤医院生物样本库的 33 例 EOC 肿瘤样本和 10 例正常卵巢组织样本，通过免疫组化（IHC）检测相关蛋白表达。同时，利用细胞培养技术培养多种卵巢癌细胞系，运用 RNA 分离和定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）检测基因表达水平，采用蛋白质免疫印迹法（Western blotting）分析蛋白表达，还构建裸鼠模型进行体内实验。

研究结果如下：

1. CYLD 与卵巢癌预后及顺铂耐药的关系：研究人员通过多个数据库分析发现，CYLD 在卵巢癌组织中表达显著下调，且低表达与患者预后不良相关。进一步研究发现，CYLD 表达水平在顺铂耐药的癌组织和细胞中更低，它是一种顺铂增敏剂和潜在的新生物标志物。

2. CYLD 对顺铂耐药的调控作用：在细胞实验中，敲低 CYLD 使卵巢癌细胞对顺铂产生耐药性，而过表达 CYLD 则增强了顺铂耐药细胞对顺铂的敏感性。机制研究表明，CYLD 通过 Bax/Bcl-XL 信号通路调节细胞凋亡，进而影响顺铂耐药。敲低 CYLD 会减少细胞凋亡，增加抗凋亡蛋白 Bcl-XL 表达，抑制促凋亡蛋白 Bax 表达；过表达 CYLD 则反之。

3. CYLD 与药物外排及 ABCB1 的关系：研究发现，CYLD 敲低会促进药物外排，通过检测发现 ABCB1 表达上调。进一步研究表明，CYLD 敲低导致 NF-κB p65 亚基易位到细胞核，激活 ABCB1 转录，ABCB1 是 CYLD 调节肿瘤生长和治疗耐药的关键下游靶点。

4. HER3 对 CYLD 的调控及在顺铂耐药中的作用：研究人员发现 HER3 与 CYLD 表达呈负相关，HER3 通过磷酸化 STAT3 负向调节 CYLD 表达。HER3 在顺铂耐药细胞中高表达，沉默 HER3 可提高细胞对顺铂的敏感性，HER3 抑制剂 TX1-85-1 与顺铂联合使用具有协同作用，能显著诱导细胞凋亡。

5. 体内实验验证：在裸鼠模型实验中，敲低 CYLD 增加了卵巢癌细胞的顺铂耐药性，促进肿瘤生长，缩短小鼠生存时间；过表达 CYLD 则部分逆转顺铂耐药。ABCB1 抑制剂维拉帕米（Verapamil）与顺铂联合使用，在体内外均显示出协同抑制肿瘤生长的作用。此外，在原代卵巢癌细胞和 CDX 模型实验中，顺铂与 Verapamil 或 TX1-85-1 联合治疗，显著诱导细胞凋亡，抑制肿瘤生长。

研究结论与讨论部分指出，铂耐药是影响卵巢癌患者预后的主要问题之一，而 CYLD 在铂耐药中发挥着关键作用。HER3 通过抑制 CYLD 表达促进顺铂耐药，HER3 抑制剂和 ABCB1 抑制剂与顺铂联合治疗，显著提高了顺铂的治疗效果，使耐药细胞重新对顺铂敏感。这一研究揭示了 HER3/CYLD/ABCB1 轴作为调节肿瘤生长和 DDP 耐药的新信号网络，HER3、CYLD 和 ABCB1 有望成为克服顺铂耐药的新治疗靶点和诊断生物标志物，为卵巢癌的治疗提供了新的机制和靶点，不过还需进一步开展临床研究加以验证 。