综述：《Biomarker Research》靶向二硫死亡与免疫检查点抑制剂联合治疗 SLC7A11 高表达肿瘤的新策略

为解决免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗癌症的局限性问题，研究人员开展靶向二硫死亡（disulfidptosis）与 ICIs 联合治疗的研究，发现二者联合或可治疗 SLC7A11 高表达肿瘤，为癌症治疗提供新策略。

　　

肿瘤，这个如同恶魔般的存在，长期以来威胁着人类的健康。在与肿瘤斗争的漫长历程中，医学不断发展，从最初的手术切除，到后来的化疗、放疗，再到如今的靶向治疗和免疫治疗，每一次进步都给患者带来新的希望。然而，即便医学已取得诸多成就，现有的肿瘤治疗手段仍面临重重挑战。免疫检查点抑制剂（ICIs）作为肿瘤免疫治疗的基石，虽然给部分癌症患者带来了曙光，但客观缓解率（ORR）较低、免疫相关不良反应（irAEs）以及治疗耐药性等问题，限制了其广泛应用。与此同时，细胞死亡机制的研究不断深入，一种名为二硫死亡（disulfidptosis）的新型程序性细胞死亡方式逐渐进入人们的视野，它在肿瘤治疗中的潜在价值开始受到关注。在此背景下，为探索提高肿瘤治疗效果的新策略，研究人员开展了针对二硫死亡与免疫检查点抑制剂联合治疗的研究。
该研究围绕二硫死亡与免疫检查点抑制剂展开，旨在探究二者联合治疗的可能性，为 SLC7A11 高表达肿瘤的治疗寻找新的突破点。此研究成果若能成功应用，将为癌症患者提供更有效的治疗方案，有望改善患者的预后，在肿瘤治疗领域具有重要意义。不过，目前文章中未提及具体发表期刊。
研究人员运用了多种技术方法来开展此项研究。在细胞死亡机制研究方面，通过代谢组学和同位素示踪技术，探究细胞内代谢变化，明确二硫死亡过程中相关代谢物的变化规律。在免疫调节机制研究中，采用基因敲除和过表达技术，改变相关基因的表达水平，以观察对免疫细胞功能和免疫检查点表达的影响。此外，研究还涉及细胞培养和处理技术，利用细胞模型模拟肿瘤微环境（TME）中的各种条件，研究细胞在不同环境下的死亡和免疫反应情况。

1. ICIs 的研究进展
   

• ICIs 的作用机制与发展：免疫检查点抑制剂近年来在癌症免疫治疗中展现出一定疗效，通过阻断免疫抑制调节蛋白之间的相互作用，恢复或增强 T 细胞对肿瘤的细胞毒性活性。其中，针对 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 的抑制剂成为研究焦点。CTLA-4 抑制剂如伊匹木单抗（Ipilimumab），通过阻断 CTLA-4 与 CD80/CD86 的结合，促进 T 细胞激活、增殖和效应功能；PD-1/PD-L1 抑制剂则通过阻断 PD-1 与 PD-L1 的相互作用，增强 CD8 + 效应 T 细胞的增殖，改善肿瘤局部免疫反应。

• 新型免疫检查点的发现：除了 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1，新型免疫检查点如 LAG-3、TIM-3、VISTA、BTLA、CD47 和 4-1BB 等被陆续发现。这些新型免疫检查点在免疫调节中发挥着不同作用，其抑制剂与传统 ICIs 联合使用，有望提高癌症治疗效果。

• ICIs 联合治疗的探索：由于 ICIs 单药治疗效果有限，联合治疗成为研究热点。ICIs 与化疗、放疗、靶向治疗、过继细胞治疗等多种治疗方式联合，已在临床研究中显示出一定的潜力。同时，ICIs 与靶向调节细胞死亡（RCD）途径的联合治疗也受到关注，研究发现 RCD 可改变肿瘤微环境，增强免疫治疗效果。

2. 二硫死亡的机制与调控
   

• 二硫死亡的发现与特征：二硫死亡是一种新型程序性细胞死亡方式，在高表达 SLC7A11 的细胞中，葡萄糖缺乏会引发该过程。其特征为细胞内二硫键过度积累，导致二硫应激，最终引发细胞死亡。SLC7A11 在二硫死亡和铁死亡的调控机制中起关键作用。

• SLC7A11 在氧化还原调节中的双重作用：SLC7A11 作为氨基酸转运蛋白，在维持细胞氧化还原（REDOX）平衡中具有双重作用。一方面，它促进谷胱甘肽（GSH）合成，抑制铁死亡，帮助癌细胞抵抗氧化应激；另一方面，在葡萄糖缺乏条件下，SLC7A11 高表达的癌细胞会因二硫死亡而死亡，此时 SLC7A11 的过度表达会加剧活性氧（ROS）产生，增加细胞对二硫应激的敏感性。

• 二硫死亡的调控机制：二硫死亡可由 SLC7A11 等基因或二硫键还原剂、2 - 脱氧葡萄糖等药物调控。研究发现，二硫死亡与其他已知的 RCD 不同，具有独特的调控机制。如 Rac1-WRC 途径可通过调节肌动蛋白聚合和片状伪足形成，促进二硫死亡。

3. 二硫死亡在癌症治疗中的研究现状
   

• 靶向 SLC7A11 高表达癌细胞：多项临床前研究探索了促进 SLC7A11 高表达癌细胞发生二硫死亡的策略。抑制葡萄糖转运或营造葡萄糖缺乏环境可诱导二硫死亡，如 GLUT 抑制剂能阻断葡萄糖摄取，促使 SLC7A11 高表达癌细胞发生二硫死亡。但 GLUT1 抑制剂存在对正常细胞的副作用和脱靶效应，为此研究人员正在开发时空选择性 GLUT1 抑制剂。

• 靶向 SLC7A11 高表达免疫细胞：目前关于二硫死亡在免疫细胞中的研究较少，但肿瘤微环境中的营养竞争可能使免疫细胞具备发生二硫死亡的条件。研究发现，肿瘤细胞摄取精氨酸可诱导 CD4+T 细胞表达 SLC7A11，使其获得免疫抑制特性，且高表达免疫检查点分子，这为靶向 SLC7A11 高表达 T 细胞与 ICIs 联合治疗癌症提供了潜在策略。

4. ICIs 与二硫死亡的关联

• 胱氨酸代谢途径：SLC7A11 在胱氨酸代谢中起关键作用，其介导的胱氨酸摄取影响肿瘤细胞的氧化还原状态和免疫逃逸。在 SLC7A11 高表达肿瘤中，靶向铁死亡相关途径可能并非最佳选择，而 SLC7A11 与 ICIs 治疗效果的关系仍需进一步研究。

• 戊糖磷酸途径：戊糖磷酸途径（PPP）是葡萄糖代谢的重要途径，SLC7A11 高表达癌细胞对 PPP 高度依赖。抑制 PPP 与 ICIs 联合治疗虽有协同效果，但可能引发免疫相关不良反应，还可能导致免疫耐受。因此，精准生物标志物的识别和个性化治疗策略的开发至关重要。

• Rac1-WRC 途径：Rac1-WRC 途径参与二硫死亡过程，且与免疫检查点表达可能存在潜在联系。研究发现，Rac1 的 P29S 突变可调节 PD-L1 表达，抑制 CDK9 与 PD-1 抑制剂联合可抑制 Rac1P29S 突变黑色素瘤的生长，这为肿瘤免疫治疗提供了新方向。
  研究表明，免疫检查点抑制剂在癌症治疗中存在局限性，而二硫死亡作为一种新型细胞死亡机制，在 SLC7A11 高表达肿瘤中具有潜在治疗价值。二者联合治疗为 SLC7A11 高表达肿瘤的治疗提供了新策略，但目前仍面临诸多挑战。如在体内精准靶向 SLC7A11 高表达肿瘤细胞的方法有待探索，肿瘤细胞对免疫细胞二硫死亡的诱导作用及影响尚需研究，二硫死亡与免疫检查点调节的精确关系也需进一步明确。尽管如此，这一联合治疗策略为癌症治疗带来了新希望，未来需要更多的研究来深入探索其免疫机制，为癌症患者提供更有效的治疗方案。