HDAC 抑制剂在 HR 阳性乳腺癌中的新机制：CCDC80 和 GADD45A 的关键作用

为探究 HDAC 抑制剂（HDACi）与 Hippo 通路关系及对 HR 阳性乳腺癌的影响，研究人员开展研究，发现 HDACi 调控 YAP 及相关基因，或为治疗提供新方向。

　　乳腺癌严重威胁女性健康，其中激素受体（HR）阳性亚型占比约 70% 。当前，HR 阳性转移性乳腺癌（mBC）的治疗手段多样，像内分泌治疗联合靶向治疗，如 CDK4/6 抑制剂、PI3K/AKT/mTOR 抑制剂以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）等，虽然这些治疗方法使患者的治疗效果有所改善，但仍无法治愈转移性疾病，患者最终还是会因病情进展而离世。

HDACi 在 HR 阳性乳腺癌治疗中展现出一定潜力，其可通过多种机制发挥作用，然而其具体的作用机制尚未完全明确。同时，Hippo 通路作为细胞内重要的信号传导通路，在癌症发生发展中扮演着复杂角色，在 HR 阳性乳腺癌中，Hippo 通路与 HDACi 之间的关系尚不清晰，这也为深入理解 HR 阳性乳腺癌的发病机制和治疗策略带来了挑战。

在此背景下，为了进一步探究 HDACi 在 HR 阳性乳腺癌中的作用机制，明确其与 Hippo 通路的关系，以及 Hippo 通路激活对 HR 阳性乳腺癌临床结局的影响，相关研究人员开展了一系列研究。研究发现，HDACi 可转录下调 Yes 相关蛋白（YAP）表达，同时激活 TEAD 介导的转录程序，上调经典 Hippo 通路基因。并且，研究确定了四个 Hippo 通路经典基因（CCDC80、GADD45A、F3 和 TGFB2），它们在 HR 阳性乳腺癌队列中，高表达与患者生存改善显著相关。这些发现为 HDACi 在 HR 阳性乳腺癌中的临床应用提供了新的理论依据，有助于开发更有效的治疗策略，改善患者预后。该研究成果发表在《Clinical Epigenetics》期刊上。

研究人员运用了多种关键技术方法。通过细胞培养与药物处理，对多种乳腺癌细胞系进行培养并给予 HDACi 处理；利用 RNA 测序（RNA-seq）技术，分析 HDACi 处理后 HR 阳性乳腺癌细胞的转录组变化；借助生存分析，在 cBioPortal 网站上使用 METABRIC 数据集探究相关基因表达与患者生存的关系；运用泛癌分析，通过 GEPIA2 网络服务器对 TCGA 数据集进行跨癌种分析。

研究结果如下：

1. 转录谱分析揭示细胞周期通路抑制和 Hippo 通路激活：对 HR 阳性乳腺癌细胞系 T47D 和 MCF-7 进行 RNA 测序，发现经 HDACi 罗米地辛（romidepsin）处理后，细胞周期相关通路受到强烈抑制，Hippo 通路表达和信号传导增强，且经典 Hippo 通路下游基因如 CYR61、CTGF 等上调。
2. HDAC 抑制剂激活 TEAD 转录并抑制 YAP 表达：实验验证发现，HDACi 处理多种细胞系后，TEAD 荧光素酶报告基因活性显著上调，同时 YAP 表达下调，且这种下调是通过转录沉默机制实现，而非经典 Hippo 通路介导的蛋白降解。此外，HDACi 还可诱导雌激素受体 α（ESR1）蛋白下调。
3. 确定与生存结局相关的 Hippo 通路下游基因：通过对 METABRIC 队列分析，发现 CCDC80、GADD45A、F3 和 TGFB2 基因表达与 HR 阳性乳腺癌患者总体生存显著相关，高表达这四个基因的患者生存结局更好。进一步研究表明，CCDC80 和 GADD45A 高表达患者的无复发生存期也更长，且这两个基因的表达受 HDACi 和 Hippo-TEAD 信号通路调控。
4. 泛癌转录组分析显示 CCDC80 和 GADD45A 在肿瘤组织中的表达差异：泛癌分析发现，在多种癌症中，CCDC80 和 GADD45A 在肿瘤组织和正常组织中的表达存在差异，在乳腺癌、急性髓系白血病和子宫癌肉瘤中，这两个基因在肿瘤组织中表达较低。同时，HDAC1 表达水平与 Hippo 通路基因激活可能存在关联。

研究结论和讨论部分指出，尽管 HDACi 在 HR 阳性乳腺癌治疗中的临床试验有成功也有失败，但它仍是一种可行的治疗选择。本研究发现，HDACi 对 YAP 表达和 Hippo 通路基因的调控作用，为其在 HR 阳性乳腺癌中的疗效提供了可能的解释，揭示了 HDAC-TEAD-CCDC80/GADD45A 轴，这一轴有望成为潜在的生物标志物或治疗靶点。此外，研究还发现 Hippo 通路在癌症中的作用具有背景依赖性，可能取决于具有抗肿瘤特性的 Hippo 靶点的表达幅度。总之，该研究为 HR 阳性乳腺癌的治疗提供了新的思路和潜在的治疗方向，有助于推动相关领域的进一步研究和发展。