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为探究静脉内平滑肌瘤病（IVL）的发病机制，复旦大学附属中山医院的研究人员开展多组学研究，揭示其病理和分子变化，发现 10q 染色体缺失和血管形态可预测侵袭性，为新疗法奠定基础。
静脉内平滑肌瘤病研究：探索病理与分子奥秘，开启诊疗新篇
在医学的神秘领域中，有一种疾病如同隐藏在暗处的 “幽灵”，它就是静脉内平滑肌瘤病（Intravenous leiomyomatosis，IVL）。这是一种极为罕见的平滑肌肉瘤，虽然组织学上显示为分化良好的平滑肌疾病，但却有着极具侵袭性的行为，常常沿着静脉系统肆意 “游走”，从子宫出发，延伸到髂静脉、下腔静脉（IVC），甚至会 “闯入” 心脏和肺动脉，引发各种复杂的临床症状，严重时可导致患者猝死。
目前，关于 IVL 的起源存在两种主要理论，一种认为它源自子宫肌瘤（uterine fibroid，UF），另一种则认为它起源于血管壁的平滑肌细胞（smooth muscle cells，SMCs） 。尽管医学研究不断进步，新的研究方法和动物模型层出不穷，但对于 IVL 的发生和发展机制，人们仍然知之甚少。现有的研究大多只是从某个单一角度进行探索，缺乏全面、综合的多组学研究。这就好比在黑暗中摸索，只看到了局部的一点光亮，而无法看清整个 “真相”。因此，深入探究 IVL 的病理和分子变化，找到有效的诊断和治疗方法，成为了医学领域亟待解决的难题。
为了揭开 IVL 的神秘面纱，复旦大学附属中山医院的研究人员勇挑重担，开展了一项全面而深入的多组学研究。他们的研究成果发表在了《Journal of Translational Medicine》期刊上，为我们认识和攻克 IVL 带来了新的曙光。
在这场科研探索之旅中，研究人员运用了多种先进的技术方法。他们精心收集了 IVL 患者、子宫肌瘤患者以及正常子宫肌层的组织样本。通过单细胞 RNA 测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq），研究人员如同拥有了一台 “细胞显微镜”，细致地观察细胞内的基因表达情况，从而揭示不同细胞类型的特征；利用基于串联质谱标签（tandem mass tag，TMT）的定量蛋白质组学分析和全外显子测序（Whole-Exome Sequencing，WES），深入探索蛋白质和基因层面的变化；同时，进行苏木精 - 伊红（hematoxylin and eosin，H&E）染色和免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）染色，从病理形态学角度寻找 IVL 的独特之处。此外，他们还纳入了多个样本队列，包括用于 scRNA-seq 的 1 对新鲜组织样本、用于 TMT 和 WES 分析的 8 对新鲜冷冻样本，以及用于 H&E 和 IHC 染色的 23 对石蜡包埋样本和 14 对验证队列样本，以确保研究结果的可靠性和准确性。
下面让我们一起来看看研究人员都取得了哪些重要发现。
- IVL 和 UF 在细胞组成上存在显著差异：研究人员对 1 对 IVL 和 UF 新鲜组织样本进行 scRNA-seq 分析，发现 IVL 病变中以成纤维细胞为主，占比高达 84.73%，而 SMC 和内皮细胞的占比则相对较低，分别为 4.38% 和 2.37%。与之形成鲜明对比的是，UF 病变中内皮细胞占比达 56.64%，SMC 占比 37.02%，成纤维细胞仅占 5.35%。这一结果表明，IVL 和 UF 在细胞组成上有着天壤之别，IVL 呈现出低 SMC 和高成纤维细胞的特征，同时其内皮细胞数量较少，暗示着可能存在低血管化的特点。
- IVL 的病理形态学改变：通过对 23 例 IVL 患者的组织样本进行 H&E 染色观察，研究人员发现 IVL 在宏观上呈现出 “蠕虫样” 的外观，质地比正常子宫肌层和 UF 更软。在微观层面，IVL 表现为位于静脉血管腔内的良性平滑肌瘤，许多 IVL 组织存在水样变性和玻璃样变区域，还偶尔可见脂肪组织、局灶性出血和中性粒细胞浸润。进一步对比 IVL 与正常子宫肌层和 UF，发现 IVL 组织中水样变性和玻璃样变的比例显著增加，而血管密度则明显降低。
- IVL 与正常子宫肌层的蛋白质组学改变：对 8 对 IVL 和正常子宫肌层新鲜冷冻组织进行 TMT 蛋白质组学分析，研究人员共鉴定出 263 个差异表达蛋白（differentially expressed proteins，DEPs），其中 133 个上调，130 个下调。功能注释分析显示，下调的蛋白主要与细胞 - 基质黏附、黏着斑和肌动蛋白细胞骨架相关；上调的蛋白则与补体激活和细胞外外泌体有关。KEGG 富集分析表明，DEPs 主要参与肌动蛋白细胞骨架的调节、细胞外基质（extracellular matrix，ECM） - 受体相互作用以及补体和凝血级联反应。此外，通过对关键蛋白纽蛋白（Vinculin）进行 IHC 染色验证，发现 IVL 中 Vinculin 的表达明显低于正常子宫肌层。
- IVL 与正常子宫肌层的基因变异：WES 分析显示，IVL 组织中存在 381 个突变，其中非同义突变最为常见，占比 61.4%。显著突变的基因包括 PKD1、CAPN15、ZNF90、SNAPC4 和 MUC4 等。在染色体拷贝数变异（Copy Number Variations，CNVs）方面，IVL 组织中染色体 10q22.2、10q24.32、13q14 和 13q21 - 31 区域最常发生缺失，8q24、11q13、12q24、19q13 和 20q13 区域则常出现拷贝数增加。
- 蛋白质组学与 WES 的相关性分析：通过 Pearson 相关性分析，研究人员发现 87 个 CNVs - DEPs 之间存在显著相关性，其中 47 个呈正相关。GO 分析显示，这些相关的 CNVs - DEPs 主要富集在 ECM 组织、细胞 - 基质黏附、黏着斑和整合素结合等功能上。进一步研究发现，10 个（21.3%）高度相关的 CNV - DEPs 位于染色体 10q 上，且 IVL 中 GLUD1、PDLIM1 和 SLK 这 3 种蛋白的表达水平显著降低，而 PDLIM1 和 SLK 均参与黏着斑的调节。这表明染色体 10q 缺失可能导致 IVL 中参与肌动蛋白细胞骨架和黏着斑调节的多种蛋白表达下调。
- 临床和病理特征的综合分析：对 23 例 IVL 患者的临床和病理数据进行综合分析发现，侵袭性 IVL 患者（伴有盆腔外疾病）中，弥漫性玻璃样变和水样变性的比例更高，Vinculin 高表达的比例更低；而在非侵袭性 IVL 患者中，血管形态在侵袭性 IVL 病例中占比较大。虽然样本量较小，但这些结果暗示较低的 Vinculin 蛋白表达水平可能与更晚期的肿瘤阶段相关，血管形态也可能与 IVL 的侵袭性有关。
综合上述研究结果，研究人员认为 IVL 比正常子宫肌层和 UF 具有更多的纤维化和玻璃样变特征，这些特征可能与肿瘤的发展相关。同时，IVL 的血供较正常子宫肌层和 UF 差，这可能是其玻璃样变频率较高的原因。此外，黏着斑和肌动蛋白细胞骨架的失调似乎与 IVL 的发展密切相关，染色体 10q 缺失和血管形态可能是预测 IVL 侵袭性行为的重要标志物。
这项研究犹如一把钥匙，为我们打开了 IVL 研究的新大门。它首次通过多组学整合分析，全面揭示了 IVL 的病理和分子特征，为后续深入研究 IVL 的发病机制提供了重要线索，也为开发新的诊断方法和治疗策略奠定了坚实基础。然而，研究人员也清醒地认识到，目前的研究还存在一些局限性，例如 scRNA-seq 仅使用了 1 对 IVL 和 UF 样本，WES 结果需要更大样本量的验证等。但这并不影响此次研究的重要价值，它为未来的研究指明了方向，激励着更多科研人员在攻克 IVL 的道路上不断前行，相信在不久的将来，我们能够找到更有效的方法来对抗这种罕见而危险的疾病，为患者带来新的希望。
