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为解决如何筛选对免疫治疗敏感的肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）患者这一问题，重庆大学附属肿瘤医院的研究人员开展了免疫蛋白酶体亚基预测 MIBC 免疫治疗疗效的研究，发现免疫蛋白酶体亚基尤其是 PSMB9 可作为预测标志物，有助于改善 MIBC 分子分型系统。
肌肉浸润性膀胱癌（Muscle-invasive Bladder Cancer，MIBC）是一种棘手的癌症，它在初次确诊的膀胱癌中占比达 30%，比起非肌肉浸润性膀胱癌，MIBC 更加 “凶狠”，患者的生存时间往往更短。目前，顺铂为基础的新辅助化疗和根治性膀胱切除术是 MIBC 的标准治疗方案，但令人头疼的是，约 40% 的患者对新辅助化疗不敏感，这不仅会导致病情发展、手术延误，还会让患者的生存时间进一步缩短。
为了更好地应对这种情况，研究人员开发了四种分子分型系统，希望能找出可能从化疗中获益的患者。而对于那些对化疗不敏感或不耐受的 MIBC 患者，免疫治疗成为了新的希望。像 Pembrolizumab（Keytruda?）和 Nivolumab（Opdivo?）这些免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs），确实让部分患者看到了希望的曙光，在新辅助、辅助或挽救治疗阶段都展现出了一定的疗效。
可问题并没有完全解决，并非所有 MIBC 患者都能从 ICIs 治疗中获益。目前临床上常用程序性死亡受体配体 - 1（Programmed Death Receptor Ligand-1，PD-L1）的表达情况来判断是否使用 ICIs，但 PD-L1 作为预测 ICIs 治疗效果的生物标志物存在争议，因为它的表达与患者接受 ICIs 治疗后的生存改善之间的关系并不明确。所以，寻找更有效的分子生物标志物来筛选对免疫治疗敏感的 MIBC 患者，成为了医学领域亟待攻克的难题。
在这样的背景下，重庆大学附属肿瘤医院的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦于免疫蛋白酶体亚基，试图探索其作为预测 MIBC 免疫治疗疗效新标志物的可能性。最终，研究人员发现免疫蛋白酶体亚基，特别是 PSMB9，与 MIBC 的肿瘤免疫微环境密切相关，并且有望成为预测 MIBC 患者接受免疫治疗后生存预后的重要标志物。这一成果对于优化 MIBC 的治疗策略、提高患者生存率具有重要意义，若能应用于临床，将为无数患者带来新的希望。目前该研究成果尚未提及发表在哪个期刊上。
研究人员为了深入探究免疫蛋白酶体亚基的作用，采用了多种关键技术方法。在样本队列选取上，他们收集了重庆大学附属肿瘤医院（CQUCH）队列的 67 例经病理证实的 MIBC 患者，还从公共数据库下载了癌症基因组图谱（TCGA）队列的 315 例 MIBC 患者以及 IMvigor210 队列的 298 例接受 PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗治疗的患者数据。同时，运用免疫组化染色技术，对 MIBC 组织和正常膀胱组织中的免疫蛋白酶体亚基进行检测；通过生物信息分析，研究免疫蛋白酶体亚基与免疫检查点分子、肿瘤免疫微环境的关系；利用基因富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）等方法，探索相关免疫功能通路。
研究结果具体如下：
- 免疫蛋白酶体亚基在多种肿瘤组织中高表达：基于 TCGA 数据库分析发现，免疫蛋白酶体亚基 PSMB8、PSMB9 和 PSMB10 在大多数癌症类型中，包括膀胱癌，表达均显著高于相应正常组织。通过对 CQUCH 队列的免疫组化染色进一步验证，MIBC 组织中 PSMB8、PSMB9 和 PSMB10 的免疫组化染色评分高于正常膀胱组织。
- 免疫蛋白酶体亚基高表达与患者更好的生存预后相关：根据免疫蛋白酶体亚基的表达水平，将 CQUCH 和 TCGA 队列的 MIBC 患者分组。在 CQUCH 队列中，PSMB9 高表达的 MIBC 患者无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）显著延长，总生存期（Overall Survival，OS）也有延长趋势；在 TCGA 队列中，PSMB9 高表达患者同样有 PFS 和 OS 改善趋势，且 PSMB8 和 PSMB10 高表达患者的 PFS 和 OS 也显著延长。
- 免疫蛋白酶体亚基高表达的 MIBC 患者从免疫治疗中获益更多：在 IMvigor210 队列和 CQUCH 队列接受免疫治疗的患者中，PSMB8、PSMB9 和 PSMB10 高表达的 MIBC 患者 OS 显著延长。进一步分析发现，免疫蛋白酶体亚基高表达人群接受免疫治疗时，PSMB9 和 PSMB10 高表达患者的 PFS 和 OS 显著改善，而免疫蛋白酶体亚基低表达人群接受免疫治疗并不能改善 PFS 和 OS。
- 免疫蛋白酶体亚基与免疫检查点分子相关，但免疫检查点分子不能预测 MIBC 免疫治疗生存预后：研究发现免疫蛋白酶体亚基与免疫检查点分子如 BTLA、PD-1、PD-L1 等显著相关，且 PSMB9 与 PD-L1 表达相关性最强。然而，在 CQUCH 和 IMvigor210 队列中，PD-L1 高表达和低表达患者接受 ICIs 治疗时，OS 和 PFS 均无显著差异。
- 免疫蛋白酶体亚基表达与炎症因子相关，可预测 MIBC 免疫治疗反应：免疫蛋白酶体亚基的表达与免疫蛋白酶体诱导因子 IFN-γ 和 TNF 呈正相关。在 IMvigor210 队列中，IFN-γ 高表达的 MIBC 患者 OS 显著改善，TNF 高表达患者 OS 也有改善趋势。
- 免疫蛋白酶体亚基表达与炎症性肿瘤微环境相关：TCGA 和 IMvigor210 队列分析显示，免疫蛋白酶体亚基与效应免疫细胞（如 CD8? T 细胞、M1 巨噬细胞等）呈正相关，与抑制性或静止免疫细胞（如调节性 T 细胞等）呈负相关。GO、KEGG 和 GSEA 分析表明，免疫蛋白酶体亚基与促炎免疫通路相关，有助于形成抗肿瘤微环境。
综合研究结果和讨论部分，该研究首次证实免疫蛋白酶体亚基，尤其是 PSMB9，在 MIBC 的肿瘤免疫微环境中发挥重要作用，可作为预测 MIBC 患者免疫治疗疗效和生存预后的潜在生物标志物。这一发现为 MIBC 的精准治疗提供了新的方向，有望改善目前 MIBC 分子分型系统，帮助医生更精准地筛选出可能从免疫治疗中获益的患者，从而制定更有效的治疗方案，提高患者的生存率和生活质量。虽然研究还存在一些局限性，如部分数据缺失、样本量有限等，但为后续研究奠定了坚实基础，未来可进一步深入探究免疫蛋白酶体亚基的作用机制，以及联合其他生物标志物进行更精准的预测和治疗。
