综述：《Molecular Brain》TREM1：炎症与疼痛调控的关键靶点及潜在治疗新方向

为探究疼痛机制，相关研究人员开展 TREM1 在疼痛疾病中作用的研究，发现其参与多种疼痛调节，为治疗提供新方向。

　　

在医学领域，疼痛是一种极为常见且复杂的现象。想象一下，当身体受到损伤时，疼痛就像身体发出的警报，提醒我们要注意受伤部位。但有时候，这个警报会 “失控”，慢性疼痛由此产生，全球超过 30% 的人正遭受着慢性疼痛的折磨，它不仅让患者身体痛苦，还严重影响日常生活，比如使人难以集中精力工作、降低睡眠质量等。长期以来，科学家们一直在努力探寻疼痛背后的机制，因为只有搞清楚这些，才能开发出更有效的治疗方法，帮助患者摆脱疼痛的困扰。

近年来，研究发现神经炎症在疼痛调节中起着关键作用，而小胶质细胞（大脑中特有的一种神经胶质细胞）的激活与神经炎症密切相关。触发髓系细胞表达受体 1（Triggering receptors expressed on myeloid cells 1，TREM1）原本被认为主要在免疫反应中发挥作用，可如今它在小胶质细胞中的发现，让人们对它在疼痛方面的作用产生了浓厚兴趣。在此背景下，相关研究人员开展了一系列研究，旨在深入了解 TREM1 在疼痛疾病中的作用，该研究成果为疼痛治疗提供了新的方向。

研究人员为了深入探究 TREM1 在疼痛中的作用，采用了多种技术方法。他们构建了多种动物模型，如脊髓损伤（Spinal cord injury，SCI）小鼠模型、葡聚糖硫酸钠（Dextran sulfate sodium，DSS）诱导的结肠炎模型、慢性偏头痛（Chronic migraine，CM）小鼠模型等，通过对这些模型的研究来模拟人类的疼痛疾病。同时运用了基因敲除技术，比如构建 TREM1 基因敲除小鼠，以此来观察 TREM1 缺失对疼痛相关症状的影响。此外，还采用了蛋白质免疫印迹、实时定量 PCR 等技术检测 TREM1 及相关因子的表达水平。

1. TREM1 的生物学特性

• 结构与分布：TREM1 基因位于人类 6 号染色体 6p21 区域、小鼠 17 号染色体 17C3 区域。TREM1 是一种 I 型跨膜蛋白，由 184 个氨基酸组成的细胞外免疫球蛋白样结构域、带正电荷赖氨酸残基的跨膜区和 5 个氨基酸的短细胞质尾构成，其胞质尾缺乏信号基序。最初认为 TREM1 主要表达于中性粒细胞和单核细胞表面，后来发现它在巨噬细胞、小胶质细胞、树突状细胞、破骨细胞、血小板以及上皮细胞和内皮细胞等多种细胞中都有表达，这表明它在免疫和炎症调节中有着广泛的作用。

• 配体：虽然 TREM1 的特异性配体尚未完全明确，但已有研究表明，肌动蛋白、高迁移率族蛋白 B1（High mobility group protein B1，HMGB1）、热休克蛋白 70（Heat shock protein 70，HSP70）、肽聚糖识别蛋白 1（Peptidoglycan recognition protein 1，PGLYRP1）和细胞外冷诱导 RNA 结合蛋白（Extracellular cold-induced RNA binding protein，eCIRP）等可能是其潜在配体。例如，细胞受损时释放的细胞外肌动蛋白可作为 TREM1 的配体，与 TREM1 结合后增强炎症反应；HMGB1 能与 TREM1 直接相互作用，且在多种疼痛疾病中发挥作用，不过 TREM1/HMGB1 信号通路在疼痛调节中的具体机制仍有待研究。

• 信号通路：由于 TREM1 胞质尾缺乏信号基序，其信号转导依赖于与 DNAX 激活蛋白 12（DNAX-activating protein 12，DAP12）结合形成 TREM1-DAP12 复合物。受体激活后，DAP12 的免疫受体酪氨酸激活基序（Immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM）磷酸化，招募并激活脾酪氨酸激酶（Spleen tyrosine kinase，SYK）和 ζ 链相关蛋白激酶 70（Zeta-chain associated protein kinase 70，ZAP70），进而激活磷脂酰肌醇 3 - 激酶 / 蛋白激酶 B（Phosphatidylinositol 3-kinase/Protein kinase B，PI3K/AKT）通路、Ras / 细胞外调节蛋白激酶 / 丝裂原活化蛋白激酶（Ras/Extracellular regulated protein kinases/Mitogen-activated protein kinase，Ras/ERK/MAPK）通路、核因子 κB（Nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路等，促使细胞分泌促炎细胞因子和趋化因子，引发炎症反应。同时，TREM1 与 Toll 样受体（Toll-like receptors，TLRs）、Nod 样受体（Nod-like receptors，NLRs）等存在协同作用，共同调节炎症反应，但具体机制还需进一步研究。

• 可溶性 TREM1（sTREM1）：sTREM1 的来源存在争议，可能是金属蛋白酶水解 TREM1 使其胞外域脱落产生，也可能是 TREM1 基因的可变剪接变体。sTREM1 可作为内源性诱饵受体，与膜表面 TREM1 竞争结合配体，抑制 TREM1 信号通路，减少促炎细胞因子释放。在多种炎症性疾病患者的血浆、脑脊液和支气管肺泡灌洗液中都能检测到 sTREM1，它有望成为炎症性疾病的潜在生物标志物，但在疼痛疾病中的作用还需进一步研究。此外，sTREM1 可用于开发 TREM1 特异性抑制剂，为治疗炎症性疾病包括疼痛提供新策略。

• 抑制剂：LP17 是一种 17 个氨基酸的肽，它能与 TREM1 结合，作为直接竞争性抑制剂阻止配体激活 TREM1，还能作为诱饵受体结合 TREM1 的配体，抑制 TREM1 的活性。研究发现，LP17 可降低脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）刺激的单核细胞中肿瘤坏死因子 -α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素 - 1β（Interleukin-1β，IL-1β）的释放水平，在中枢神经系统疾病如缺血性中风、蛛网膜下腔出血等模型中能减轻神经炎症和组织损伤，还能改善肠易激综合征患者的内脏痛觉过敏症状。LR12 是一种 12 个氨基酸序列的小分子肽，是首个进入临床试验的 TREM1 抑制剂，其作用机制存在争议，可能通过结合 TREM1 内源性配体作为诱饵受体发挥作用，也可能影响 TREM1 的寡聚化过程抑制其活性。临床试验显示 LR12 安全性良好，在败血症、动脉粥样硬化、急性肺损伤、急性肝衰竭等疾病中展现出治疗潜力，在慢性偏头痛小鼠模型中能减轻中枢敏化和痛觉过敏，但在疼痛调节中的具体机制仍需深入研究。M3 是一种 7 个氨基酸序列（RGFFRGG）的小肽，通过结合 TREM1 的内源性配体 eCIRP 抑制 TREM1 活性。在多种疾病模型中，M3 能显著降低促炎因子表达水平，减轻组织损伤，如在败血症诱导的肺损伤、肝缺血再灌注损伤、肾损伤、肠缺血再灌注损伤等疾病中发挥作用，在疼痛调节方面也有潜在应用价值，但还需进一步研究证实。

2. TREM1 在疼痛调节中的关键作用

• 神经病理性疼痛（Neuropathic pain，NPP）：神经病理性疼痛是由外周或中枢躯体感觉神经系统损伤引起的慢性继发性疼痛，给患者带来极大痛苦。脊髓损伤是一种严重的神经系统疾病，会导致患者运动功能障碍和疼痛。研究人员在脊髓损伤小鼠模型中发现，TREM1 蛋白和 mRNA 表达水平显著上调，而 TREM1 基因敲除小鼠的运动功能障碍、机械和热痛超敏反应以及炎症相关因子的升高都得到明显改善，这表明 TREM1 引发的炎症反应和氧化应激可能促进了感觉神经损伤后痛觉过敏的发展，针对 TREM1 开发选择性抑制剂有望成为治疗神经病理性疼痛的新策略。

• 内脏疼痛：慢性内脏疼痛影响着全球超过 20% 的人口，患者不仅承受疼痛，还常伴有焦虑、抑郁等情绪症状，其病理生理机制复杂。在葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎模型中，研究人员观察到炎症期小鼠前扣带回皮层小胶质细胞中 TREM1 表达上调，敲除 TREM1 基因或给予 TREM1 拮抗剂肽（LP17）后，小鼠内脏刺激反应降低，痛阈值升高，这说明抑制 TREM1 可能缓解炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）中的内脏痛觉过敏。此外，腹泻型肠易激综合征（Diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，D-IBS）患者血清 sTREM1 水平显著升高，且与腹痛的严重程度和频率相关，结肠黏膜巨噬细胞中 TREM1 的表达也与腹痛相关，提示 TREM1 在介导 D-IBS 相关内脏痛觉过敏中起重要作用，靶向与 TREM1 相关的巨噬细胞激活可能是治疗内脏疼痛的一种策略。

• 其他疼痛：下腰痛是导致残疾的主要原因之一，椎间盘退变是其主要病因。研究发现 TREM1 在退变的髓核组织中蛋白表达显著上调，体外实验表明过表达 TREM1 会抑制髓核细胞增殖，促进细胞凋亡和炎症因子表达，且在退变的髓核细胞中存在一种新的细胞亚群，其 TREM1 和其他疼痛相关炎症基因表达升高，这说明 TREM1 可能在椎间盘退变的发病机制中起关键作用，靶向 TREM1 有望改善椎间盘退变，降低下腰痛的发生率。肩痛在成年人中也较为常见，主要由肩袖损伤和肩周炎引起。研究发现肩痛患者循环免疫细胞中 TREM1 表达上调，肌腱细胞中 TREM1 的蛋白表达和 mRNA 水平也升高，且其表达与肩周炎的严重程度相关，提示 TREM1 可能参与调节关节炎症反应，促进肩痛的进展。

• 偏头痛：一项孟德尔随机化研究虽未发现血浆 sTREM1 水平与偏头痛存在因果关系，但由于样本量有限，还需进一步研究。研究人员通过建立慢性偏头痛小鼠模型发现，TREM1 在慢性偏头痛的慢性化过程中可能通过调节小胶质细胞激活和炎症反应来调控中枢敏化，不过目前关于 TREM1 在偏头痛中的研究较少，其在偏头痛发病机制和慢性化过程中的具体作用还需更多研究来明确。

综上所述，TREM1 在多种疼痛疾病的发生发展中起着重要作用，研究 TREM1 及其相关机制，有助于我们更深入地理解疼痛的病理生理过程，为开发新型疼痛治疗药物提供了潜在的靶点。然而，目前关于 TREM1 在疼痛调节中的研究仍存在一些不足，例如 TREM1 配体的来源和性质还未完全明确，受体 - 配体相互作用的分子机制以及信号转导的调控也有待进一步研究。未来，对 TREM1 的深入研究有望为疼痛治疗带来新的突破，为广大疼痛患者带来新的希望。该研究成果对于推动疼痛医学领域的发展具有重要意义，为后续相关研究提供了宝贵的参考依据，也为临床治疗疼痛疾病开辟了新的思路。目前暂未提及该研究发表在哪个期刊上。