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为探究不同剂量率组合对全身照射（TBI）后胃肠道生物学结局的影响，中山大学肿瘤防治中心的研究人员开展相关研究，发现当瞬时剂量率＞10?Gy/s 时，超高或低平均剂量率照射可降低小鼠死亡率等，为优化放疗策略提供依据。
放疗新突破：超高瞬时剂量率的神奇作用
在癌症治疗的战场上，放疗是一把重要的 “武器”。近年来，超高剂量率（UHDR）放疗崭露头角，它有望在消灭肿瘤的同时，减少对正常组织的毒性，这种独特的生物学效应被称为 FLASH 效应，在多种实验模型中都展现出了良好的效果，引发了广泛关注。然而，UHDR 放疗就像一个神秘的宝藏，虽然大家看到了它的潜力，但其中的奥秘却尚未完全解开。
目前，影响 UHDR 放疗生物学结果的因素众多，像平均剂量率、瞬时剂量率、剂量分割、脉冲数等，这些因素相互交织，使得确定真正起关键作用的因素变得极为困难，而这一问题对于 UHDR 放疗的临床应用和医疗设备研发至关重要。同时，此前的研究大多集中在小照射野，对于大野照射尤其是全身照射（TBI）的研究少之又少，这就像在地图上留下了大片未知的区域。而且，虽然传统放疗的分子反应已较为明确，但 FLASH 效应的机制却如同迷雾，亟待驱散。
为了揭开这些谜团，中山大学肿瘤防治中心的研究人员勇敢地踏上了探索之旅。他们开展了一项极具意义的研究，旨在弄清楚平均剂量率和瞬时剂量率哪个才是 FLASH 效应的关键因素，同时评估不同照射模式下小鼠的死亡率、造血和胃肠道正常组织毒性，并深入研究其中的分子信号通路。这一研究成果对于优化放疗策略、挖掘 UHDR 放疗的潜在优势意义重大，若能明确关键因素和机制，就能更好地指导临床实践，提高癌症患者的治疗效果和生活质量。目前该研究成果暂未提及发表在哪个期刊。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，他们构建了小鼠动物模型，选取 7 - 8 周龄的雌性 C57BL6/J 小鼠，在实验前让小鼠适应环境 1 周。然后采用三种不同的剂量率组合对小鼠进行 10Gy 的电子 TBI，分别是超高平均和超高瞬时剂量率照射（HH 模式）、低平均和超高瞬时剂量率照射（LH 模式）、低平均和低瞬时剂量率照射（LL 模式），使用不同设备来实现这些照射模式。之后，研究人员通过多种检测手段来获取数据，比如采集外周血进行全血细胞计数和细胞因子检测；对肠道组织进行免疫组化染色、TUNEL 检测（Terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling assay，用于识别凋亡细胞）；提取肠道组织的 RNA 进行转录组测序，分析基因表达变化等。最后运用统计分析方法对数据进行处理，得出科学结论。
研究结果具体如下：
- 超高瞬时剂量率改善生存与降低骨髓抑制：研究人员对接受不同模式照射的小鼠进行观察，发现 10Gy TBI 后，HH、LH 和 LL 模式组小鼠的 30 天生存概率分别为 4/7、4/6 和 0/6，HH 和 LH 模式组的死亡率显著低于传统 LL 模式组。在骨髓抑制方面，3 小时和 48 小时时，HH 和 LH 模式组的白细胞计数高于 LL 组，48 小时时，LL 组的中性粒细胞和淋巴细胞计数明显低于 HH 和 LH 组，这表明传统 LL 模式照射会诱导更严重的骨髓抑制。
- 超高瞬时剂量率引发炎症反应并快速恢复：TBI 会引发全身炎症反应，研究人员检测了血清细胞因子水平。在 3 小时时，HH 和 LH 组的 IL - 6 水平显著高于 LL 组，同时这两组的抗炎细胞因子 IL - 10 水平也较高；到了 48 小时，LL 组的促炎细胞因子 IL - 6 和 TNF - α 持续上升，而 HH 和 LH 组的 IL - 6 水平下降，且所有组的 IL - 10 水平都恢复到了对照组水平，说明 HH 和 LH 模式照射能引发强烈的炎症反应并快速恢复。
- 超高瞬时剂量率减少肠道 DNA 损伤和凋亡：通过对肠道组织进行相关检测，研究人员发现所有照射模式都会导致 DNA 损伤增加，但 3 小时时 LL 模式的 DNA 损伤明显高于 HH 和 LH 模式，48 小时时 HH 和 LH 模式的 γH2AX 指数恢复到了对照组水平，而 LL 组仍然最高。在细胞增殖和凋亡方面，虽然各组 Ki67?隐窝细胞数量无显著差异，但 LL 组的肠道细胞凋亡明显增加。
- HH 照射激活免疫并抑制线粒体相关进程：研究人员对 LL 和 HH 照射后的肠道组织进行转录组测序分析。结果显示，HH 照射激活了更多的基因和信号通路，其中免疫相关反应被激活，比如细胞因子产生的正调节、免疫效应过程等；同时线粒体相关进程被抑制，像电子传递链、线粒体组织等信号受到抑制，这表明 HH 照射可能通过激活免疫反应和抑制线粒体氧化来发挥作用。
- HH 照射增加肠道巨噬细胞浸润：利用 RNA - seq 结果分析免疫细胞浸润情况，发现 LL 照射会使活化的自然杀伤（NK）细胞相对百分比增加，静息肥大细胞减少；而 HH 照射会增加巨噬细胞 M0 和 M2 的浸润，M2 巨噬细胞能促进细胞增殖和组织修复，这可能是 HH 照射具有保护作用的原因之一。
综合研究结果和讨论，该研究明确了瞬时剂量率在 UHDR 放疗中的关键作用。当瞬时剂量率足够高（＞10?Gy/s）时，无论是超高还是低平均剂量率照射（HH 和 LH 模式），都能降低小鼠死亡率、减轻骨髓抑制、减少 DNA 损伤和细胞凋亡。转录组测序结果也为 HH 模式照射对正常组织的保护机制提供了全面解释，HH 照射激活免疫相关反应，可能带来抗癌益处，抑制线粒体氧化相关过程和增加 M2 巨噬细胞浸润则解释了其对正常组织的保护作用。这一研究为优化放疗策略提供了重要的理论依据，推动了 UHDR 放疗在临床应用中的发展，为癌症患者带来了新的希望，也为后续进一步研究放疗机制和改进放疗技术指明了方向。
