《BMC Cancer》睡眠与乳腺癌死亡率：孟德尔随机化研究揭示未知关联

　　

睡眠与乳腺癌死亡率关系的研究解读

在全球范围内，乳腺癌是女性健康的重大威胁。2020 年，全球约有 230 万例新确诊的乳腺癌病例，68.5 万人因乳腺癌离世。乳腺癌的预后受到多种因素影响，包括患者年龄、诊断时的分期、组织学亚型、生活方式以及治疗方式等。

睡眠问题在乳腺癌患者中极为常见，大约 20%-70% 的患者存在失眠症状，即慢性睡眠启动或维持困难（持续 3 个月及以上），并导致日间功能障碍。失眠不仅会降低患者的生活质量，还可能影响治疗依从性，与抑郁、焦虑和疲劳等症状相关联。然而，睡眠特征与乳腺癌生存之间的关系却并不明确。以往的研究结果相互矛盾，有些研究表明长时间睡眠可能对生存不利，而另一些研究则显示良好的睡眠质量与较低的全因死亡率相关。此外，由于传统观察性研究存在方法学局限，如反向因果关系和混杂因素的干扰，使得研究结果可能存在偏差。因此，进一步探究睡眠对乳腺癌生存的潜在影响具有重要意义。

为了深入了解睡眠特征与乳腺癌死亡率之间的因果关系，研究人员开展了一项基于两样本孟德尔随机化（MR）的研究。该研究利用英国生物银行（UK Biobank）、23andMe 以及乳腺癌协会联盟（Breast Cancer Association Consortium，BCAC）的公开遗传汇总数据，旨在评估睡眠特征（包括昼夜节律类型、失眠症状、睡眠时间、午睡、日间嗜睡和起床难易程度）对乳腺癌死亡率（诊断后 15 年内）的影响，并根据肿瘤亚型和治疗方式进行分层分析。研究成果发表于BMC Cancer期刊。

在研究方法上，研究人员进行了两样本 MR 分析。对于睡眠特征，从已发表的全基因组关联研究（GWAS）中选取单核苷酸多态性（SNPs）作为遗传工具，其中失眠症状的遗传工具来自 UK Biobank 和 23andMe 的女性特异性荟萃 GWAS，其他睡眠特征的遗传工具则从相关 GWAS 中提取女性特异性效应估计值。所有睡眠特征的遗传工具都经过连锁不平衡（LD）聚类，以获得独立的 SNP 关联。乳腺癌死亡率数据则来自 BCAC 的 91,686 名女性乳腺癌患者，这些患者在中位随访 8.1 年期间，有 7,531 人死于乳腺癌。在统计分析方面，研究人员使用 TwoSampleMR R 包对遗传数据进行合并和协调，采用逆方差加权（IVW）MR 方法估计因果效应，并通过一系列敏感性分析评估 MR 假设的合理性，包括使用 F 统计量评估遗传工具与暴露的相关性、Cochran’s Q 和 I2 统计量检测 SNP 间的异质性以评估水平多效性等，还运用 Slope - Hunter 方法校正潜在的索引事件偏倚。

研究结果方面，在主要分析中，研究人员发现大多数睡眠特征与 15 年随访期间的总体乳腺癌特异性死亡率之间没有明显关联。仅日间嗜睡有降低乳腺癌特异性死亡率的趋势（HR = 0.34，95% CI = 0.14, 0.80），但该结果未通过 Bonferroni 校正。在敏感性分析中，遗传变异对睡眠特征工具的联合 F 统计量在 22.83 - 65.25 之间，表明工具强度合理；I2 统计量显示 SNP 间的异质性较低，提示多效性可能性较小；MR - Egger 分析中的 I2_GX值在 96% - 98% 之间，表明未违反 “无测量误差”（NOME）假设。此外，研究人员还发现晨型偏好和起床容易程度的遗传工具可能影响乳腺癌的发生，但经过 Slope - Hunter 校正后，这两个特征对乳腺癌死亡率的影响与主要分析结果一致，说明结果受索引事件偏倚的影响较小。在补充分析中，研究人员发现失眠症状在雌激素受体阳性（ER?）/ 孕激素受体阳性（PR?）/ 人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2?）且未接受化疗的患者以及接受芳香化酶抑制剂治疗的患者中，似乎对乳腺癌特异性死亡率有保护作用，但由于各亚组死亡人数较少，结果可能效力不足，需谨慎解释。

在讨论部分，研究人员指出，虽然最初发现日间嗜睡和失眠症状与较低的乳腺癌死亡率存在关联，但经过敏感性分析和校正后，这些关联并不稳健，总体上无法证明任何睡眠特征与总体或亚型特异性乳腺癌死亡率之间存在因果关系。这一发现为乳腺癌患者提供了一定的心理安慰，缓解了他们对睡眠问题可能影响癌症预后的担忧。与以往一些研究结果不同，该研究未发现睡眠时间与乳腺癌死亡率之间存在因果关系，这可能与研究方法和样本的差异有关。

该研究的优势在于使用两样本 MR 方法，能够在未直接测量睡眠特征的大量乳腺癌患者中评估睡眠的影响，并且利用了高度分层的乳腺癌死亡率数据，同时严格评估了 MR 假设。然而，研究也存在一些局限性，如亚组样本量有限导致结果估计不精确、遗传变异可能仅代表终身睡眠行为且无法评估诊断后睡眠变化的影响、睡眠特征为自我报告数据可能存在偏差、遗传工具解释睡眠特征方差的比例较低等。

未来的研究可以进一步探索昼夜节律变化与乳腺癌的关系，例如测量褪黑素水平的昼夜变化并进行 GWAS 分析；深入研究睡眠特征与乳腺癌发生和死亡机制之间的功能关系；在 MR 框架内探索行为机制，如药物依从性与睡眠的关系等。这些研究将有助于更深入地了解睡眠与乳腺癌之间的复杂关系，为乳腺癌的治疗和管理提供更有针对性的建议。