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为探究 T1DM 发病时甲状腺激素（TH）敏感性与急性肾损伤（AKI）的关系，意大利坎帕尼亚 “路易吉?万维泰利” 大学研究人员分析 DiAKIdney 队列。结果显示，AKI 对 TH 有双重影响，且该影响多由 ESS 驱动，此研究为相关疾病治疗提供新思路。
在医学的神秘世界里，1 型糖尿病（T1DM）总是带着一系列棘手的问题出现。T1DM 发病时，常常伴随着糖尿病酮症酸中毒（DKA）和急性肾损伤（AKI）这些 “麻烦伙伴”。其中，AKI 不仅在 T1DM 发病时频繁出现，影响高达 65% 的患者，还会大大增加患者日后患上慢性肾脏病（CKD）的风险，就像一颗隐藏的 “定时炸弹”，随时可能引发更严重的健康危机。
同时，甲状腺激素（TH）在人体中扮演着至关重要的角色，它与肾脏功能之间存在着复杂而微妙的联系。肾脏功能出现问题时，会影响 TH 的代谢、清除和水平；反过来，TH 也会对肾脏的发育、结构、血液动力学、肾小球滤过率以及水和电解质平衡的调节产生重要影响。然而，T1DM 发病时 TH 的敏感性如何变化，它与 AKI 之间又有着怎样千丝万缕的关系，这些问题一直是医学领域亟待解开的谜团。此前，虽然有研究关注过正常甲状腺病态综合征（ESS）与 T1DM 发病的关联，但对于 TH 敏感性在这其中的作用，却鲜有人深入探究。
为了揭开这些神秘的面纱，意大利坎帕尼亚 “路易吉?万维泰利” 大学的研究人员勇敢地踏上了探索之旅。他们精心开展了一项研究，旨在评估 T1DM 发病时伴有和不伴有 AKI 的儿童 TH 敏感性的变化，并深入分析 ESS 在这一关系中所扮演的角色。这项研究成果发表在了BMC Medicine期刊上，为我们理解 T1DM、AKI 和 TH 之间的关系带来了新的曙光。
在研究过程中，研究人员主要采用了以下关键技术方法：他们从 DiAKIdney 队列中选取了研究对象，这些参与者均为 18 岁前发病的 T1DM 患者。研究人员详细收集了参与者的年龄、体重、血清肌酐、酮体、多种离子水平、糖化血红蛋白（HbA1c）、促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）等数据 。同时，通过特定公式计算校正钠水平，并依据相应标准定义 ESS、DKA 和 AKI。此外，还运用多种指标评估 TH 敏感性，包括 FT3/FT4 比值反映外周敏感性，以及 TSH 指数（TSHI）、促甲状腺激素细胞 T4 抵抗指数（TT4RI）等多种指数评估中枢敏感性。最后，使用 SPSS 29 软件进行统计分析。
下面来看看具体的研究结果：
- 一般特征：161 名患者符合研究标准，其中 73 名（45.3%）在 T1DM 发病时出现 AKI，所有 AKI 患者在发病 14 天内肌酐均恢复正常。60 名（37.3%）患者患有 ESS，且在 T1DM 发病后中位时间 12 个月（6 - 12 个月）重新评估甲状腺激素水平时，ESS 均已缓解。与无 AKI 的患者相比，有 AKI 的患者体重减轻更多，血清酮体、肌酐、校正血清钠和 HbA1c 水平更高，血清碳酸氢盐和估算肾小球滤过率（eGFR）水平更低，且 DKA 的患病率更高。
- 甲状腺状态：
- 基于 AKI 有无的 TH 敏感性：有 AKI 的患者 ESS 患病率更高，FT3、TSH、TFQI、PTFQI、FT3/FT4 比值、TSH 指数、TT4RI 和 TT3RI 均低于无 AKI 患者。随访时，有 AKI 患者的 FT3 和 FT3/FT4 比值仍较低，TSH 指数较高。
- 基于 ESS 有无的 TH 敏感性：有 ESS 的患者 FT3、FT4、TFQI、PTFQI、FT3/FT4 比值、TSH 指数、TT4RI 和 TT3RI 值均低于无 ESS 患者。随访时，有 ESS 患者的 FT3 值持续较低，其他指标与无 ESS 患者无显著差异。
- 逻辑回归分析中 TH 敏感性与 AKI 的关联：调整年龄和性别后，TFQI 每降低 1 个单位，AKI 的优势比（OR）增加 11.5 倍；PTFQI 每降低 1 个单位，OR 增加 4.0 倍；FT3/FT4 比值每降低 0.1 个单位，OR 增加 1.1 倍；TSH 指数每降低 1 个单位，OR 增加 1.7 倍。进一步调整年龄、性别和 ESS 后，只有 TFQI 降低与 AKI 的 OR 显著增加（每降低 1 个单位，OR 增加 4.8 倍）。
研究人员通过深入讨论，对这些结果有了更深刻的认识：研究发现 T1DM 发病时伴有 AKI 的患者，中枢对 TH 的敏感性增加，这体现在 TFQI、PTFQI 等多个指标的降低上，表明垂体 - 下丘脑 - 甲状腺轴（HPT）对甲状腺激素波动的敏感性增强；而外周对 TH 的敏感性降低，FT3/FT4 比值下降就是有力证据，意味着外周组织对 TH 的反应性或转化效率降低。
一种可能的解释是，外周对 TH 的抵抗或许是身体的一种自我保护机制，为了减少代谢压力和能量消耗，尤其是在 AKI 时组织面临炎症、氧化应激或能量短缺的情况下。而中枢的高敏感性则可能是 HPT 轴的一种代偿反应，以维持甲状腺激素水平和反馈控制。
这些关联很大程度上可能是由 ESS 驱动的。在 ESS 中，TH 代谢改变，FT3 生成减少，反映了外周 TH 活性受损。除了 AKI 与 TFQI 的关联外，其他关联在调整 ESS 后不再显著。从病理生理角度来看，促炎细胞因子（如 IL - 6 和 IL - 8）水平增加可能是关键机制之一，这些细胞因子在 DKA 或 AKI 患儿中常见，它们会损害甲状腺功能，导致 ESS 发生和 TH 敏感性改变。
随访时发现，有 AKI 和无 AKI 患者之间 TH 敏感性的差异部分消失或减轻。此前没有研究在 T1DM 发病背景下探究 TH 敏感性与 AKI 的关系，虽然有研究对比过 T1DM 患儿随访期间与对照组的 TH 敏感性，但结果有所不同。
此外，经历过 AKI 的患者，尤其是严重 AKI 患者，患 CKD 的风险更高，且 AKI 功能恢复时间越长，不良预后风险越大。之前研究还发现，同时患有 AKI 和 ESS 的患者肾功能恢复时间更长，因此推测这类患者长期患 CKD 的风险可能更高，不过这还需要长期随访研究来证实。目前对于这些患者是否需要治疗甲状腺功能障碍尚无定论，TH 治疗能否加速 AKI 恢复并降低 CKD 风险也有待进一步研究。
这项研究意义重大，它首次揭示了 T1DM 发病时 AKI 对 TH 敏感性的双重影响，并且明确了 ESS 在其中的重要作用。这不仅为我们理解 T1DM、AKI 和 TH 之间复杂的关系提供了关键线索，也为未来临床治疗相关疾病提供了全新的思路和潜在的干预靶点，有望推动医学领域在这一方向的进一步发展，让我们离攻克这些疾病的目标更近一步。
