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为探究 TMEM106B 在 TDP-43 蛋白病中的作用，康奈尔大学研究人员敲除 TDP-43Q331K 小鼠的 TMEM106B 基因，发现其导致肥胖和脂质代谢改变，为相关疾病研究提供新思路。
在神经科学的神秘领域中，大脑的奥秘始终吸引着众多科研人员不断探索。TDP-43（TAR DNA 结合蛋白 43）和 TMEM106B（跨膜蛋白 106B）就像两把神秘的钥匙，与大脑衰老和神经退行性疾病紧密相连。TDP-43 蛋白病是许多神经退行性疾病的显著病理特征，表现为 TDP-43 异常聚集在细胞质中，细胞核内的 TDP-43 反而减少 ，这一现象在肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶痴呆（FTLD）、阿尔茨海默病（AD）等多种疾病中都能观察到。而 TMEM106B 作为一个编码溶酶体膜蛋白的基因，也被确定为多种神经退行性疾病的风险因素。
然而，目前对于导致 TDP-43 蛋白病的分子机制，科学家们还知之甚少。TMEM106B 与 TDP-43 之间究竟有着怎样的关系？它又是如何影响 TDP-43 蛋白的异常聚集和神经退行性疾病的发展呢？此外，虽然有研究暗示 TMEM106B 可能参与脂质代谢，但它在这一过程中的具体作用以及与神经退行性疾病的潜在联系也尚不明确。带着这些疑问，康奈尔大学的研究人员踏上了探索之旅，开展了一项旨在揭示 TMEM106B 在 TDP-43 蛋白病中作用的研究。
研究人员选择了携带 ALS 相关 TDP-43 突变（Q331K）的敲入小鼠模型（TDP-43Q331K），通过基因敲除技术，让这些小鼠体内的 TMEM106B 基因失去功能，以此来观察相关变化。这项研究成果意义重大，它不仅揭示了 TMEM106B 和 TDP-43 在脂质代谢方面的新功能，还为深入理解神经退行性疾病的发病机制提供了新的视角，相关研究成果发表在《Communications Biology》期刊上。
在本次研究中，研究人员主要运用了基因敲除小鼠模型构建、RNA 测序（RNA-seq）、脂质组学和蛋白质组学分析等关键技术。他们通过将 TDP-43Q331K 小鼠与 Tmem106b?/?小鼠杂交，获得了 TDP-43Q331K Tmem106b?/?小鼠模型；利用 RNA-seq 分析不同小鼠肝脏和大脑皮层的基因表达变化；运用脂质组学技术分析小鼠小脑和肝脏的脂质组成；借助蛋白质组学方法研究小鼠小脑的蛋白质水平变化。
研究结果
- TMEM106B 缺失不诱导 TDP-43 病理变化：研究人员发现，即便 TDP-43Q331K Tmem106b?/?小鼠活到 16 个月大，在其大脑皮层神经元中也未检测到 TDP-43 在细胞质中的积累，TDP-43 的总水平和溶解性在有或无 TMEM106B 表达的 TDP-43Q331K 小鼠中相似。RNA-seq 分析显示，TDP-43Q331K 小鼠的基因表达和剪接没有因 TMEM106B 缺失而发生显著变化。这表明在 TDP-43Q331K 小鼠中，TMEM106B 缺失不会引发明显的 TDP-43 病理变化或影响其功能。
- TMEM106B 缺失导致胶质细胞激活和 Purkinje 细胞丢失：对 TDP-43Q331K Tmem106b?/?小鼠进行检测，发现 10 个月和 16 个月大的小鼠视觉皮层中，小胶质细胞标记物 IBA1、激活的小胶质细胞标记物 CD68 和星形胶质细胞标记物 GFAP 水平升高，这意味着胶质细胞被激活。同时，小脑前叶中 Calbindin 阳性细胞（Purkinje 细胞）数量减少，且小脑的胶质细胞激活程度也有所增加。这说明 TMEM106B 缺失会增强 TDP-43Q331K 小鼠的胶质细胞激活和大脑病理变化，即便没有明显的 TDP-43 病理变化。
- TMEM106B 缺失导致 TDP-43Q331K 小鼠运动功能受损：对 10 个月大的 TDP-43Q331K Tmem106b?/?小鼠进行行为学测试，在平衡木测试中，这些小鼠穿越平衡木的时间比野生型小鼠更长，表明其运动协调能力受损；它们还表现出异常的后肢抱握行为。在认知功能测试中，TDP-43Q331K Tmem106b?/?小鼠的新奇偏好降低，但在 Y 迷宫测试中，其空间工作记忆未受影响。这表明 TMEM106B 缺失会导致 TDP-43Q331K 小鼠出现运动功能缺陷和部分认知障碍。
- TMEM106B 缺失影响小脑脂质代谢相关蛋白和脂质水平：通过对 10 个月大的小鼠小脑进行脂质组学和蛋白质组学分析，研究人员发现，Tmem106b?/?小鼠的胆固醇酯（CEs）水平显著上调，在 TDP-43Q331K Tmem106b?/?小鼠中进一步升高；一些甘油二酯（DGs）和磷脂酰胆碱 PC（42:8）水平显著下降。蛋白质组学分析显示，TDP-43Q331K Tmem106b?/?小鼠的小脑中有许多蛋白质的水平发生变化，其中包括参与脂质代谢的蛋白质。这表明 TMEM106B 在脂质代谢和小脑稳态中发挥着重要作用。
- TMEM106B 缺失的 TDP-43Q331K 小鼠出现肥胖：研究发现，TDP-43Q331K 小鼠本身体重有所增加，而 TMEM106B 缺失会使 TDP-43Q331K 小鼠体重增加更明显。TDP-43Q331K Tmem106b?/?小鼠的肝脏、性腺白色脂肪组织（gWAT）、皮下白色脂肪组织（sWAT）和肩胛间棕色脂肪组织（iBAT）显著增大，肝脏和脂肪组织中脂质滴大量积累，还出现炎症细胞浸润。但这些小鼠的食物摄入量并没有明显差异，且 TMEM106B 缺失似乎不影响 TDP-43 蛋白的水平和定位。这说明 TMEM106B 缺失会加剧 TDP-43Q331K 小鼠的肥胖表型。
- TDP-43Q331K 和 TMEM106B 缺失改变肝脏脂质代谢：对小鼠肝脏进行脂质组学分析，发现 TDP-43Q331K 小鼠肝脏中总甘油三酯（TGs）和许多 TG 物种水平显著增加，Tmem106b?/?小鼠肝脏中也有部分 TG 物种增加，在 TDP-43Q331K Tmem106b?/?小鼠肝脏中，TG 水平进一步显著增加，且涉及更多长链和超长链多不饱和 TGs。此外，一些磷脂和其他脂质的水平也发生了变化。RNA-seq 分析显示，TDP-43Q331K 和 Tmem106b?/?小鼠肝脏中与脂质代谢相关的基因表达发生改变，且两者的基因表达变化大部分不重叠。这表明 TDP-43Q331K 和 TMEM106B 缺失通过不同途径影响肝脏脂质代谢。
研究结论与讨论
在这项研究中，研究人员发现 TMEM106B 缺失会导致 TDP-43Q331K 敲入小鼠肥胖，并揭示了 TMEM106B 和 TDP-43 在脂质代谢中的新功能。虽然此前研究表明 TMEM106B 风险等位基因与 TDP-43 蛋白病相关，但本次研究发现，在 TDP-43Q331K 小鼠中，TMEM106B 缺失并不影响 TDP-43 在大脑中的水平和分布，也不改变其功能，提示可能是 TMEM106B C 末端片段（CTFs）形成的淀粉样原纤维，而非 TMEM106B 功能缺失，增强了 TDP-43 的聚集。
TDP-43Q331K Tmem106b?/?小鼠出现的运动功能缺陷，可能与小脑 Purkinje 细胞的严重退化和胶质细胞激活有关。蛋白质组学分析揭示了相关凋亡蛋白和维持小脑功能的蛋白水平变化，以及脂质代谢改变，这些都为解释这一现象提供了线索。
此外，TDP-43Q331K 突变和 TMEM106B 缺失似乎通过独立途径影响肝脏脂质代谢。TDP-43Q331K 小鼠肝脏中与脂质代谢相关的基因表达改变，可能是其肥胖表型的原因之一；而 TMEM106B 缺失对磷脂代谢影响较大，两者在脂质代谢中的作用机制不同。
TMEM106B 和 TDP-43 都与多种脑部疾病相关，脂质代谢紊乱也在神经退行性疾病中起着重要作用。本次研究发现 TMEM106B 缺失会导致小脑脂质代谢异常，包括胆固醇酯积累和相关蛋白质水平变化，这可能是 TMEM106B 缺失导致小脑退化的潜在机制。同时，此前研究也发现 TDP-43 异常与脂质代谢改变有关，进一步研究 TMEM106B 和 TDP-43 功能异常导致的脂质变化对神经退行性疾病的影响，将有助于深入理解这些疾病的发病机制，为开发相关治疗方法提供理论依据。
总的来说，这项研究为 TMEM106B 和 TDP-43 在脂质代谢和神经退行性疾病中的作用提供了新的见解，为后续研究指明了方向，有望推动神经退行性疾病治疗领域的发展。
