揭示RNU4-2基因变异新貌，解锁神经发育障碍诊疗密码

为探究未确诊神经发育障碍（NDD）病因，研究人员对 190 例病例测序分析，发现 5 例RNU4-2变异，拓展了 ReNU 综合征认知。

　　一种名为 ReNU 综合征的神经发育障碍（NDD），是由编码小核 RNA（snRNA）U4 的RNU4-2基因出现杂合变异引起的。该疾病的特点是患者存在中度到重度的发育迟缓（DD）、智力障碍（ID），有着独特的面部特征，还会累及多个系统。致病性变异主要集中在一段 18 个核苷酸的关键区域，该区域对 U4/U6 snRNA 双链的稳定以及剪接体（spliceosome）的正确组装至关重要。研究人员对 190 例尚未明确分子病因的 NDD 病例进行了全基因组测序重分析和靶向直接测序，结果发现了 5 名携带致病性 / 可能致病性RNU4-2变异的患者，占比 2.6% 。其中 3 名患者携带反复出现的致病性 n.64_65insT 变异，另外 2 名患者则在 5’茎环区域携带了母体遗传的、罕见的 n.30?A?>?T 和 n.43_44insT 变异。深入的临床表型分析证实，所有患者都有相似的特征，全面发育迟缓、智力障碍、脑部畸形和可识别的面部特征是主要表现。基于结构同源模型和现有的冷冻电镜数据预测，n.30?A?>?T 和 n.43_44insT 变异会破坏对剪接体功能至关重要的分子内和分子间相互作用。这些研究结果扩大了 ReNU 综合征的突变谱，证实了 5’茎环区域是RNU4-2基因的第二个突变热点。研究人员推测，部分致病的RNU4-2变异从表面上未患病的父母那里遗传下来，其背后可能有着更为复杂的遗传学机制。研究人员预计，在经过大量基因组检测仍未确诊的 NDD 患者中，可能有相当比例的人携带致病性RNU4-2变异。研究人员还提出，可以将一组面部特征作为临床筛查工具，以便优先对患者进行RNU4-2基因分析。