Nature：探究初级体感皮层神经元奥秘

为探究初级体感皮层（S1）锥体神经元对行为状态选择性的突触前连接规则，美国国立卫生研究院的研究人员开展相关研究，发现行为状态相关神经元的长程谷氨酸能输入存在差异，丘脑输入对 S1 神经元活动有重要作用，为理解大脑网络机制提供依据。

　　

在大脑这个神秘的 “宇宙” 中，神经元如同繁星般繁多且复杂。它们之间的连接和活动模式，就像是星空中隐藏的神秘信号，掌控着我们的各种行为和感知。然而，尽管科学家们一直致力于探索大脑的奥秘，但仍有许多谜题等待解开。其中一个关键问题是，大脑中功能明确的单个神经元之间的连接性是如何塑造的，尤其是那些为单个神经元功能选择性奠定基础的全脑突触前连接规则，在很大程度上还未被揭示。皮质神经元，即使是在初级感觉皮层中，其对感觉刺激以及行为的多个方面的选择性也存在着显著的异质性。为了深入了解这些奥秘，美国国立卫生研究院的研究人员展开了一项极具意义的研究。

这项研究聚焦于初级体感皮层（S1）中锥体神经元（PNs）对行为状态选择性的突触前连接规则。研究人员通过一系列精心设计的实验，取得了一系列重要发现。该研究成果发表在《Nature》杂志上，为我们理解大脑的工作机制提供了新的视角。

在研究方法上，研究人员运用了多种先进技术。首先是双光子钙成像技术，通过监测钙离子信号，能够实时观察神经元的活动情况；其次是神经药理学方法，用于研究神经递质和受体在神经元活动中的作用；单突触输入追踪技术则帮助研究人员追溯神经元之间的连接关系；此外，光遗传学技术被用于精确控制神经元的活动。研究中使用的实验动物为小鼠，通过对不同转基因小鼠品系的实验，确保了研究结果的可靠性。

下面来看具体的研究结果：

1. 皮质活动与自发运动：研究人员利用双光子 Ca2?成像监测小鼠胡须初级体感皮层（wS1）中锥体神经元的活动。在实验过程中，小鼠头部固定在轮子上，处于黑暗环境，研究人员记录其自发运动（包括胡须运动和 locomotion）和神经元活动。结果发现，自发运动可分为无运动时的短时长、小幅度胡须运动（Wonly）和伴随 locomotion 的较长、大幅度胡须运动（WL）。群体神经元活动能可靠预测胡须运动和 locomotion 速度，且单个神经元对自发运动的活动模式存在异质性，分为运动相关神经元（Movup、Movdown）和运动无关神经元。此外，部分神经元对感觉刺激有反应，且自发运动相关神经元和感觉刺激反应神经元在 wS1 中存在重叠。更为重要的是，研究人员发现 wS1 PNs 对自发运动的表征在多日实验中具有高度稳定性。

2. 直接神经调节输入的抑制：考虑到神经调节剂（如乙酰胆碱（ACh）和去甲肾上腺素）可能对 wS1 PNs 稳定编码自发运动有影响，研究人员进行了相关实验。他们通过局部应用受体阻滞剂，观察神经元活动的变化。结果显示，阻断 ACh 或去甲肾上腺素受体后，单个神经元与自发运动的时间相关性大多得以保留，表明直接神经调节输入在产生高度稳定的自发运动相关活动模式中作用有限；而阻断 NMDA 受体和谷氨酸（Glu）受体则显著影响神经元与自发运动的相关性，揭示了谷氨酸能信号在其中的重要作用。

3. 全脑单突触输入追踪：基于自发运动时神经元活动的稳定性和对谷氨酸受体的敏感性，研究人员假设突触前网络的解剖结构可能影响 PNs 的活动。为此，他们采用单细胞单突触逆行追踪方法，对运动无关和运动相关的 L2/3 PNs 进行追踪。结果发现，虽然不同功能的神经元在局部突触前网络上相似，但在全脑长程输入方面存在差异，运动相关神经元接收来自运动皮层（M1/2）的输入比例较低，而来自丘脑的输入比例较高。

4. 丘脑和运动输入的抑制：为进一步探究丘脑输入对运动相关神经元活动的影响，研究人员进行了光遗传学实验。他们在丘脑或 M1/2 表达抑制性视蛋白 ArchT，同时进行双光子 Ca2?成像。结果表明，光遗传学抑制丘脑终末显著改变了部分运动相关神经元的活动，且 VPm 对运动相关神经元活动的降低起主要作用；而抑制 M1/2 对运动相关神经元活动的影响较小。

在研究结论和讨论部分，研究人员总结发现，wS1 PNs 对自发运动的表征稳定，不同功能的皮质神经元在长程突触前输入比例上存在解剖学偏向。运动相关神经元接收较少的运动皮层输入和较多的丘脑输入，丘脑输入尤其是 VPm 的输入直接促进了 PNs 在自发运动时的活动，且该活动不太可能是感觉反馈的直接结果。此外，神经调节剂可能通过影响丘脑活动间接影响追踪行为状态的 PNs，而非直接驱动这些神经元。该研究揭示了全脑突触前连接的解剖学规则，为理解皮质神经元功能异质性提供了重要依据，有助于进一步探究大脑如何处理信息和调节行为，为后续研究大脑功能和相关神经系统疾病的机制奠定了基础。