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为探究慢性阻塞性肺疾病（COPD）异质性，美国国立卫生研究院（NIH）的研究人员利用 SPIROMICS 队列数据开展研究，识别出 5 个与定量 CT 相关的 COPD 亚型，其稳定性得到验证，为研究 COPD 亚型提供新视角。
慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）如今可是全球健康的一大 “劲敌”，它已跻身全球三大致死病因之列，尤其在低收入和中等收入国家，“杀伤力” 巨大。一直以来，COPD 的诊断主要依赖 FEV?/FVC，疾病严重程度也依据 FEV?% 预计值来划分。然而，随着研究的深入，人们发现 COPD 具有高度的异质性，这种基于气流阻塞程度的诊断和分类方法，虽然在一定程度上推动了疾病的诊疗，但也存在不少问题，不同疾病特征和亚型之间存在显著重叠，无法精准反映其复杂的表型异质性。
与此同时，CT 成像技术的普及为 COPD 的研究带来了新契机，基于 CT 的测量逐渐成为评估 COPD 急性加重风险的可靠手段。而且，随着相关测量指标的增多，研究人员开始借助无监督算法挖掘 COPD 的潜在亚型。但无监督算法的结果在不同研究中的可重复性和稳定性却备受质疑。
为了攻克这些难题，美国国立卫生研究院（NIH）的研究人员针对 COPD 展开了一项意义非凡的研究。他们巧妙地运用主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）和聚类分析方法，对 SPIROMICS（Subpopulations and Intermediate Markers in COPD Study）队列的临床数据进行深度剖析。最终，这项研究成果发表在了《BMC Pulmonary Medicine》期刊上。
在研究过程中，研究人员使用了多种关键技术方法。首先，他们从 NHLBI 生物样本和数据存储信息协调中心获取了 SPIROMICS 研究的公开数据集，该数据集涵盖了 2982 名 40 - 80 岁的参与者，这些参与者被分为从不吸烟者、无 COPD 的吸烟者、患有轻度或中度 COPD 的吸烟者以及患有严重 COPD 的吸烟者四个组。经过数据筛选，最终纳入 1879 名受试者进行分析。然后，研究人员将数据随机分为训练集和验证集，利用 PCA 对标准化后的个体特征、肺功能数据和 CT 定量数据进行降维处理，并通过 varimax 旋转优化主成分解释。接着，运用 k - means 聚类方法确定最佳聚类数，并通过逻辑回归和 Cox 回归分析评估各亚型与急性加重风险的关系。最后，通过计算标准化互信息（Normalized Mutual Information，NMI）进行交叉验证，检验聚类结果的稳定性。
研究结果十分丰硕。PCA 结合 varimax 旋转共识别出 8 个主成分，它们解释了所有变量 73% 的方差。其中，前 4 个主成分得到了明确解释：旋转主成分 1（Rotated Principal Component 1，RC1）代表多维气体陷闭疾病轴；RC2 代表负向肺通气功能疾病轴；RC3 代表气道壁病变疾病轴；RC4 代表气道壁厚度疾病轴。
通过 PCA 和聚类分析，研究人员成功识别出 5 个与定量 CT 相关的 COPD 亚型。
- 男性主导的低疾病影响亚型：该亚型约占 SPIROMICS 训练样本的 26%，其特点是预测的 FVC% 和 FEV?% 最高，CAT 评分最低，男性占比达 80%。在定量 CT 数据方面，该亚型具有最高的节段性气道壁面积、管腔面积和总支气管面积，同时气道壁面积百分比最低。这一亚型主要由对照组以及 GOLD 分期为 0 和 1 期的个体组成。
- 肥胖且症状负担相对较高的亚型：占训练样本的 14%，是 5 个亚型中 BMI 最高的，COPD 症状负担也相对较重（CAT 评分大于 10）。该亚型主要包含 GOLD 分期 0 期、2 期以及对照组的成员。与男性主导的低疾病影响亚型相比，其 FEV?% 预计值下降 0.09，但由于 FVC% 预计值下降 0.14，FEV?/FVC 比值反而增加 0.05。此外，该亚型的肺气肿程度在 5 个亚型中最低，肺密度直方图的偏度和峰度也最低，可能与肺纤维化存在关联。女性在该亚型中占比 67%。
- 气道壁病变亚型：占训练样本的 37%，其气道壁面积在 5 个亚型中最小，但气道壁面积百分比相对较高，意味着气道壁向管腔增加的速率超过了其减少的速率，导致壁面积百分比净增加。该亚型涵盖了 GOLD 分期 0 期至 3 期的成员，女性占比 59%。
- 肺上叶为主的肺气肿亚型：占训练样本的 12%，其显著特征为肺气肿以上叶为主，上叶的气体陷闭比下叶更严重，上叶气体陷闭面积是下叶的两倍多。该亚型的 CT 值标准差最高，可能与上叶气体陷闭为主有关。主要包含 GOLD 分期 2 期和 3 期的成员，女性占比 50%。
- 严重肺气肿亚型：占训练样本的 12%，以严重肺气肿、气流阻塞和最高的 CAT 评分为特点，BMI 在各亚型中最低，男性占主导地位。主要由 GOLD 分期 2 期至 4 期的成员组成，女性占比 32%。
研究人员对这些亚型进行验证时发现，训练集和验证集的聚类特征相似，交叉验证结果显示训练集和验证集的 NMI 中位数均为 0.66，这充分证实了聚类结果具有良好的可重复性。而且，不同亚型的急性加重风险存在显著差异，即便在调整 GOLD 分期后，各亚型与急性加重风险的关联依然显著，这表明新发现的亚型能提供独立于 GOLD 定义的 COPD 严重程度之外的急性加重风险信息。
在研究结论和讨论部分，此次研究意义重大。一方面，识别出的 5 个亚型为 COPD 的研究开辟了新方向，尤其是男性主导的低疾病影响亚型和气道壁病变亚型，此前研究对它们的描述较少。研究人员纳入了全面的临床变量，并且涵盖了无气流阻塞的受试者，这使得研究结果更具说服力。另一方面，研究发现气道壁厚度不能完全反映气道病理变化，COPD 的进展可能涉及气道壁向管腔的增厚以及气道壁的破坏。同时，研究还验证了部分先前发现的亚型，并证实疾病轴在不同研究中具有较高的可重复性。
不过，该研究也存在一定的局限性。比如，研究基于单一队列，所识别的 COPD 亚型的外部有效性还需在其他独立数据集、不同人群、地区和临床环境中进一步验证。而且，由于数据缺失，研究排除了部分信息不完整的受试者，尽管样本量仍然较大且潜在偏差较小，但这种排除可能还是会引入一些偏差。
总的来说，这项研究利用 PCA 和 k - means 聚类分析，成功识别出 5 个与定量 CT 相关的 COPD 亚型，并且验证了其稳定性，为后续研究 COPD 亚型提供了重要参考，也为解决无监督学习获得的亚型重复性问题提供了可行思路，推动了 COPD 研究的进一步发展。
