人工智能助力新冠药物研发：发现潜在抗 SARS-CoV-2 的依布硒仑衍生物

为探究依布硒仑和依布硫衍生物对 SARS-CoV-2 的抑制活性，朱拉隆功大学研究人员运用多种技术，发现化合物 P8 有潜力，为药物研发提供方向。

　　在 2019 年末，一场突如其来的新冠疫情席卷全球，给人类的生命健康和社会经济带来了沉重的打击。新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的肆虐，让人们陷入了对未知病毒的恐惧之中。尽管疫苗在一定程度上控制了疫情的蔓延，但寻找有效的抗病毒药物仍然是抗击新冠疫情的关键。目前已有的抗病毒药物，如瑞德西韦（Remdesivir）和莫努匹拉韦（Molnupiravir），虽然在治疗中发挥了重要作用，但仍然存在局限性，且新的病毒变种不断出现，对现有药物的疗效提出了挑战。因此，研发新型、高效的抗 SARS-CoV-2 药物迫在眉睫。

在这场与病毒的赛跑中，朱拉隆功大学（Chulalongkorn University）等机构的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们聚焦于依布硒仑（ebselen）和依布硫（ebsulfur）衍生物，旨在揭示这些化合物对 SARS-CoV-2 的抗病毒抑制活性，为新型抗新冠药物的研发开辟新道路。研究成果意义重大，若能成功研发出基于这些衍生物的药物，将为全球抗击新冠疫情提供新的有力武器。

研究人员为开展此项研究，主要运用了以下几种关键技术方法：一是定量构效关系（QSAR）分析，通过经典的多元线性回归（MLR）、随机森林（RF）和人工神经网络（ANN）等算法，构建化合物分子结构与生物抑制活性之间的关系；二是酶活性检测，对合成的依布硒仑类似物进行针对 SARS-CoV-2 主蛋白酶（M^Pro）的抑制活性测试；三是细胞毒性测试，评估化合物对 Vero E6 细胞的毒性；四是分子动力学模拟（MD），采用配体结合路径采样并行级联选择分子动力学（LB-PaCS-MD）技术，研究配体与结合位点的动态相互作用。

下面来详细了解研究结果：

• 经典 QSAR 模型构建与评估：研究人员运用 Kennard - Stone 算法将数据集分为训练集和测试集，利用遗传函数逼近 - 多元线性回归（GFA - MLR）构建 MLR 模型。该模型选用了 5 个描述符，其训练集的 R²为 0.69，RMSE 为 0.16，测试集的 RMSE 为 0.56，表明模型具有一定的预测准确性和可接受性。同时，通过对描述符的相关性矩阵和方差膨胀因子（VIF）分析，确认这些描述符不存在多重共线性，不会影响模型的解释和稳定性。
• 基于机器学习的 QSAR 模型构建与评估：利用基尼重要性（Gini’s importance）方法，筛选出对模型构建关键的描述符，如沿 Y 轴的阴影长度、AlogP98 等，构建 RF 和 ANN 模型。最佳 RF 模型的训练集 R²为 0.82，RMSE 为 0.14，测试集 RMSE 为 0.18；ANN 模型表现更为出色，训练集 R²达到 0.89，RMSE 为 0.10，测试集 RMSE 为 0.05 。相比 MLR 和 RF 模型，ANN 模型预测准确性更高。
• 外部验证与新化合物活性预测：为评估 ANN 模型的预测能力和稳健性，研究人员使用外部数据集进行验证，结果显示 RMSE 为 0.35，表明模型具有良好的预测性能。运用 ANN 模型对 13 种新合成的依布硒仑类似物的 pIC₅₀值进行预测，发现其值均在数据集范围内。
• 酶活性检测与毒性测试：对依布硒仑类似物进行酶活性检测，在 100 μM 浓度下，化合物 P1、P3、P4、P5、P7、P8 和 P12 表现出一定的抑制活性，其中 P8 的抑制效果最为显著，可使酶活性降低至 64.5%。细胞毒性测试结果表明，P1、P3、P4、P5、P7 和 P8 在测试浓度至 100 μM 时均无细胞毒性，而 P12 在较高浓度下表现出细胞毒性。此外，对部分化合物进行抗 SARS-CoV-2 的功效测试，发现不同化合物在不同浓度下的抑制效果存在差异，可能与化合物的溶解性有关。
• P8 的结合机制研究：通过 LB-PaCS-MD 模拟，研究人员发现 P8 在与 SARS-CoV-2 M^Pro结合过程中存在一个全局最小状态（GMS），其结合相互作用能为 - 16.15 kcal/mol。P8 通过将苯并硒唑部分的 Se 原子朝向 C145 的 S 原子重排构象，与 C145 形成硫属键相互作用，还与 N142 形成 π- 供体氢键相互作用，从而稳定结合模式。此外，苯并硒唑环 R1 位的萘环通过与 M49 和 M165 的烷基 - π 相互作用以及与 SARS-CoV-2 M^Pro活性位点亚口袋 S2 和 S4 内的残基的范德华相互作用，维持配体结合。

在这项研究中，研究人员通过多种算法的 QSAR 分析，深入探究了依布硒仑和依布硫衍生物抑制 SARS-CoV-2 M^Pro活性的相关特性。对比多种模型后发现，ANN 模型表现最为优异，其具有最高的 R²值和最低的测试集 RMSE 值，因此被用于预测 13 种新合成依布硒仑类似物的抑制活性。经过后续的酶活性检测和毒性测试，发现化合物 P8 不仅对 SARS-CoV-2 M^Pro具有显著的抑制活性，还通过了酶活性检测且无细胞毒性。LB-PaCS-MD 模拟揭示了 P8 能有效结合到 SARS-CoV-2 的活性位点，其结合机制也为后续药物设计提供了重要参考。

这项研究为抗 SARS-CoV-2 药物的研发提供了新的方向和潜在的药物候选物。不过，目前的研究仍处于实验室阶段，未来还需要进一步开展临床试验，评估这些化合物在人体中的安全性和有效性。但此次研究成果无疑为抗击新冠疫情带来了新的希望，激励着科研人员继续探索，争取早日研发出更有效的抗新冠药物，战胜这场全球性的健康危机。