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为探究半胱氨酸氧化对 SARS-CoV-2 刺突蛋白（S 蛋白）构象的影响，阿尔托大学研究人员利用原子模拟展开研究，发现氧化可降低受体结合域（RBD）转变能垒，这为抗病毒策略提供新靶点。
2019 年末，新冠病毒（SARS-CoV-2）的出现如同一场突如其来的风暴，迅速在全球范围内掀起了一场严重的公共卫生危机。这种病毒属于冠状病毒家族，是第七种已知能感染人类的冠状病毒，它与严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）不同，传播速度极快，引发了全球性的大流行，让无数人的健康和生活陷入困境。
SARS-CoV-2 的刺突蛋白（Spike protein，S 蛋白）在病毒入侵宿主细胞的过程中扮演着至关重要的角色，就像是病毒打开宿主细胞大门的 “钥匙” ，因此它成为了治疗干预和疫苗开发的关键靶点。然而，病毒感染常常会引发氧化应激，就像是在原本就紧张的 “战场” 上又投下了一颗 “炸弹”，导致 S 蛋白中的半胱氨酸发生氧化。这种氧化会对 S 蛋白的结构和功能产生怎样的影响呢？这成为了科学家们亟待解决的问题。
为了深入探究这一谜题，来自阿尔托大学（Aalto University）等多个机构的研究人员携手合作，利用原子模拟技术，对 SARS-CoV-2 S 蛋白进行了深入研究，相关成果为理解病毒感染机制和开发抗病毒策略提供了重要线索。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们从蛋白质数据库（Protein Data Bank，PDB）中选取了 SARS-CoV-2 S 蛋白三聚体的冷冻电镜（cryo-EM）结构，并利用 CHARMM-GUI 网络服务器对其进行糖基化修饰。之后，通过分子动力学（Molecular Dynamics，MD）模拟对结构进行平衡。为了加速受体结合域（Receptor-Binding Domain，RBD）在 “down”（不可接近宿主细胞受体）和 “up”（可接近宿主细胞受体）状态之间的转变，采用了靶向分子动力学（Targeted Molecular Dynamics，TMD）模拟。同时，运用伞形采样（Umbrella Sampling，US）模拟计算 RBD 从 “down” 到 “up” 构象转变的自由能变化。
研究结果令人瞩目。通过溶剂可及表面积（Solvent-Accessible Surface Area，SASA）分析，研究人员确定了 S 蛋白中易被氧化的关键半胱氨酸残基，包括 RBD 结构域中的 Cys430、链 B 中的 Cys156以及链 C 中的 Cys430和 Cys438。
TMD 模拟结果显示，氧化后的 S 蛋白 RBD 在从 “down” 到 “up” 状态转变过程中呈现出不同的变化阶段。在最初的 1.5ns 内，系统变化迅速，随后在 1.5 - 4ns 期间，向最终状态的转变速度明显减慢。进一步研究发现，糖基（如 N165B、N343A 和 N343B）在氧化后的 RBD 较慢转变阶段起着关键作用。在氧化系统中，带负电的半胱磺酸（CYO）残基与这些糖基之间的吸引相互作用，影响了 RBD 的运动。例如，RBD 中的 N343A 会被链 C 的 CYO480和 CYO488吸引，阻碍了 RBD 的轻松移动；CYO480在转变过程中还会与 N343B 相互作用，阻止 RBD 完全向上移动。
对氢键和盐桥的分析表明，氧化后 S 蛋白 RBD 与其余部分形成的氢键数量没有显著变化，但盐桥数量增加。这意味着氧化使 RBD 在初始构象中的稳定性增强，从某种程度上增加了转变的难度。然而，US 模拟结果却显示，半胱氨酸残基氧化为 CYO 后，RBD 转变的自由能垒降低了约 30kJ/mol，这大大提高了 RBD 在人体体温下在 “down” 和 “up” 构象之间转换的概率。并且，氧化后的能量曲线在 6nm 左右出现了一个中间局部最小值，这可能与 TMD 模拟结果中的两个转变阶段有关。
研究结论和讨论部分指出，虽然活性氧和氮物种（Reactive Oxygen and Nitrogen Species，RONS）最初是为了对抗病毒感染而产生的，但 SARS-CoV-2 却巧妙地利用了这种氧化应激环境。病毒感染时产生的过量 RONS 会将 S 蛋白中的半胱氨酸残基氧化为半胱磺酸，这种不可逆的氧化修饰使得 RBD 结构域及其周围区域的巯基氧化，进而降低了 RBD 构象转变的能垒，有利于病毒感染。
这项研究首次探索了半胱氨酸氧化（即半胱磺酸的形成）对 SARS-CoV-2 S 蛋白构象变化的影响，为理解 SARS-CoV-2 S 蛋白的结构动力学和构象变化提供了重要依据，尤其是在 RBD “down” 和 “up” 状态转变以及半胱氨酸氧化在这一过程中的作用方面。研究结果还强调了这些构象变化在病毒附着宿主细胞过程中的关键作用，为开发针对 SARS-CoV-2 感染和传播的治疗干预措施提供了有价值的见解，有望通过靶向氧化等翻译后修饰来设计新的抗病毒策略，为抗击新冠疫情带来新的希望。
