编辑推荐：
为探究 8q24 区域与肿瘤发生的关系，南京医科大学第一附属医院研究人员开展 ZNF252P 相关研究，发现其可促进肿瘤发生，为癌症治疗提供新靶点。
癌症，这个如同恶魔般的存在，一直威胁着人类的健康。科学家们不断探索癌症的发病机制，试图找到对抗它的有效方法。在众多与癌症相关的研究领域中，8q24 区域因其在多种癌症中频繁出现异常而备受关注。已知 8q24 是人类癌症中最常发生扩增的区域之一，位于该区域的癌基因往往在肿瘤发生过程中发挥着关键作用，比如著名的癌基因 c-Myc。然而，8q24 区域中由拷贝数扩增驱动的长链非编码 RNA（lncRNA）仍有待进一步探索，RNA 驱动的相分离在肿瘤发生中的作用机制也尚不明确。同时，相分离调控能否在细胞核和细胞质中都发挥作用也不清楚。
为了深入了解这些问题，南京医科大学第一附属医院等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果对于揭示癌症发病机制、寻找潜在治疗靶点具有重要意义。
研究人员采用了多种技术方法来开展此项研究。通过从 GENCODE 项目获取 8q24 区域 lncRNA 概况，并从 TCGA 项目提取相应的表达和拷贝数变异（CNV）数据，筛选出相关 lncRNA。利用 RNA 下拉（RNA pull-down）、质谱（MS）分析等技术鉴定与 ZNF252P 相互作用的蛋白质。运用双荧光素酶报告基因检测、染色质免疫沉淀（ChIP）等实验探究基因表达调控机制。此外，还构建细胞系和动物模型，进行体内外功能验证。
研究结果如下：
- 8q24 区域筛选揭示 ZNF252P 的异常表达：研究人员在 8q24 区域筛选出 259 个 lncRNA，其中 114 个在 TCGA 泛癌队列中表达。进一步分析发现 22 个 lncRNA 在至少 25% 的样本中发生扩增且表达与拷贝数相关，ZNF252P 在相关性排名中位居第一。多种癌症类型中，ZNF252P 的表达随拷贝数扩增而显著升高，且高表达与患者较差的总生存期相关1。
- ZNF252P 促进癌细胞增殖和致瘤性：通过反义寡核苷酸（ASO）介导的敲低和质粒介导的过表达实验，研究人员发现抑制 ZNF252P 可抑制多种癌细胞系的活力和增殖能力，而过表达 ZNF252P 则促进细胞增殖。在体内实验中，ZNF252P 敲低抑制肿瘤生长，过表达则促进肿瘤发生23。
- c-Myc 介导的转录激活促进 ZNF252P 上调：分析 ZNF252P 启动子发现 c-Myc 结合位点，c-Myc 水平与 ZNF252P 在多种癌症样本中相关。敲低 c-Myc 降低 ZNF252P 表达，过表达则相反。荧光素酶报告基因检测、ChIP 实验等进一步证实 c-Myc 可直接激活 ZNF252P 转录，且 ZNF252P 参与 c-Myc 对细胞生长的促进作用45。
- ZNF252P 与 HNRNPK 和 ILF3 相互作用：通过 RNA pull-down 结合 MS 分析，研究人员鉴定出与 ZNF252P 相互作用的蛋白 HNRNPK 和 ILF3。进一步实验确定了它们相互作用的区域，RIP、CLIP 等实验验证了这些相互作用。ZNF252P 与 HNRNPK 在细胞核共定位，与 ILF3 在细胞质共定位，且其表达与 HNRNPK、ILF3 正相关，抑制 HNRNPK 和 ILF3 可消除 ZNF252P 对细胞增殖的促进作用67。
- ZNF252P 驱动 HNRNPK 和 ILF3 的相分离：蛋白质序列分析显示 HNRNPK 和 ILF3 含有内在无序区域（IDRs），具备相分离潜力。体外实验表明 ZNF252P 可促进 HNRNPK 和 ILF3 形成更大更致密的相分离液滴，且全长 ZNF252P 促进相分离的功能更强。细胞实验发现 ZNF252P 可调控 HNRNPK 和 ILF3 在细胞内的相分离，IDR 在相分离液滴形成中起重要作用89。
- ZNF252P/HNRNPK/ILF3 通过影响 c-Myc 促进肿瘤发生：RNA 测序及后续分析表明 ZNF252P 相关基因主要参与 c-Myc 信号通路。抑制 HNRNPK 或 ILF3 可降低 c-Myc 表达，影响 MYC/MAX/MAD 通路相关蛋白表达。体内外实验证实 ZNF252P 通过调控 c-Myc 促进肿瘤生长，且 HNRNPK、ILF3 或 c-Myc 过表达可逆转 ZNF252P 敲低对细胞增殖的抑制作用1011。
- ZNF252P 激活 c-Myc 并形成正反馈回路：在转录水平，ZNF252P 通过驱动 HNRNPK 相分离促进 c-Myc 转录；在转录后水平，ZNF252P 通过驱动 ILF3 相分离维持 c-Myc mRNA 稳定性。c-Myc 和 ZNF252P 构成正反馈调节回路，促进肿瘤发生。使用 c-Myc 抑制剂 10058-F4 和 ZNF252P 抑制剂联合处理，在细胞异种移植模型和患者来源的异种移植（PDX）模型中均显示出良好的肿瘤抑制效果121313。
研究结论和讨论部分指出，该研究鉴定出 8q24 区域的致癌驱动 RNA——ZNF252P，它由拷贝数扩增驱动，在多种癌症中上调并促进癌细胞增殖和肿瘤发生。研究揭示了 ZNF252P 通过驱动 HNRNPK 和 ILF3 的相分离，在转录和转录后水平激活 c-Myc，形成正反馈回路，这一发现部分解释了肿瘤中 c-Myc 的持续激活机制。此外，研究还发现 ZNF252P/c-Myc 在体内具有良好的治疗潜力，有望成为有前景的癌症治疗靶点。不过，研究也存在局限性，ZNF252P 可能还调控除 c-Myc 之外的其他基因，未来需进一步研究。总体而言，该研究为理解肿瘤发生机制提供了新视角，为癌症治疗开辟了新方向。
