Nature：令人惊讶，这种“黏液”可以防止衰老

一项新的研究将细胞表面的糖与大脑弹性和神经退化联系起来。

　　

如果大脑衰老的谜题中有一个关键部分一直隐藏在众目睽睽之下，那会怎样？尽管神经科学长期以来一直专注于蛋白质和DNA，但斯坦福大学的一支研究团队却大胆地将目光转向了糖类——特别是覆盖在我们所有细胞上的复杂糖链，就像盔甲一样。

他们的研究表明，大脑前线细胞上的这种糖类护甲的变化可能是理解认知衰退和阿尔茨海默病等疾病的关键。

“这就像登陆了一个新的星球，我们第一次走出门去，试图弄清楚外面是什么。”诺贝尔奖得主、化学教授兼Sarafan ChEM-H主任Carolyn Bertozzi说，他们在细胞表面糖类及其生物学作用方面的开创性研究为这项跨学科研究奠定了基础。

这项发现的核心是斯坦福大学Bio-X研究生奖学金获得者Sophia Shi，其博士研究连接了贝尔托齐和神经科学家Tony Wyss-Coray的实验室，Wyss-Coray是神经学和神经科学教授，也是斯坦福大学吴蔡神经科学研究所“菲尔和佩妮·奈特大脑韧性倡议”主任。

在对老年小鼠的研究中，Shi发现了血脑屏障细胞上的糖类涂层——称为糖萼——惊人的年龄相关变化。血脑屏障是一种结构，通过过滤有害物质同时允许必需营养物质进入来保护大脑。

“糖萼就像一片森林，”Shi解释说。“在年轻健康的大脑中，这片森林郁郁葱葱、生机勃勃。但在老年大脑中，它变得稀疏、斑驳且退化。”

Shi发现，随着年龄增长，糖萼的变化会削弱血脑屏障。随着屏障变得渗漏，有害分子可以渗入大脑，可能会引发炎症、认知衰退和神经退行性疾病。

“这项工作为研究衰老大脑如何失去韧性奠定了基础”。

这项研究于2月26日在线发表在《自然》杂志上。

尽管实验室已经广泛研究了衰老对血脑屏障的影响，但Shi的项目是首次研究年龄如何影响其糖类护甲——糖萼。结果令人震惊：在老年小鼠中，瓶刷状的糖类蛋白——黏蛋白，糖萼的一个关键组成部分——显著减少。糖萼的变薄与血脑屏障的通透性增加以及神经炎症加剧相关。

当团队在老年小鼠中重新引入这些关键的黏蛋白，恢复更“年轻”的糖萼时，他们改善了血脑屏障的完整性，减少了神经炎症，并显著提高了认知功能。

“调节糖类对大脑有重大影响——在衰老过程中，这些糖类的丢失会产生负面影响，而恢复它们则会产生积极影响，这为治疗大脑衰老及相关疾病开辟了一条全新的途径。”

Bertozzi强调了这一发现的重要性：“生物学往往在于在正确的地方寻找。糖萼的这种巨大结构变化一直隐藏在众目睽睽之下，因为之前没有人想到要去研究它，也没有工具可以做到。”

Shi的工作也提出了新的问题。尽管糖萼传统上被视为一种被动的屏障，阻止有害物质进入细胞，但其糖类可能在大脑及其衰老过程中发挥更积极的作用。

科学家们通常会研究核酸和蛋白质以了解生物过程是如何被精确控制的，但他们可能忽略了糖类分子的作用，贝尔托齐解释说。“糖组学增加了复杂性的一层，使生物系统能够实现非凡的微调。”这在大脑中尤其如此，许多糖类分子在此处独特表达。然而，直到现在，它们在大脑衰老和疾病中的作用仍然鲜为人知。

Shi在化学和生物学方面的双重专长使她能够解决任何一个实验室都无法单独解决的问题。

关于糖萼仍有许多问题有待解答——是什么驱动了它随年龄的衰退，以及人类是否也会发生类似的变化？

“研究人类大脑很难，但理解人类是否也有类似的机制对于将这些发现转化为疗法至关重要。”

这项研究还为应对阿尔茨海默病等神经退行性疾病提供了新的机会，这是施特别感兴趣的一个领域。通过识别糖萼变化背后的分子途径，团队希望发现能够减缓甚至逆转疾病进程的治疗靶点。Shi即将在哈佛大学罗兰研究所建立自己的实验室，她计划扩大这项研究，以更好地理解糖类在神经退行性疾病中的作用，并探索它们在开发新疗法中的潜力。

除了衰老和神经退行性疾病之外，这些发现对于有效地将药物输送到大脑也具有重要意义。血脑屏障以其难以穿透而闻名，这使得许多神经疾病难以治疗。通过了解糖萼的作用，科学家们可能会发现更好的方法将药物送入大脑，为多发性硬化症到脑癌等一系列疾病带来希望。

目前，这项工作标志着进入一个新领域的第一步。正如Shi所说：“我很兴奋能够揭开糖萼在大脑衰老和神经退行性疾病中的秘密，并发现我们如何能够利用它的潜力来改善大脑健康。”