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为解决 MASH 的治疗难题，研究人员开展 SMPD3 与 MASH 关系的研究，发现 SMPD3 驱动 MASH 进展，抑制它有望开发新疗法。
亮点：在代谢相关脂肪性肝炎（MASH）中，鞘磷脂磷酸二酯酶 3（SMPD3）驱动细胞膜上鞘磷脂水解，使神经酰胺水平升高；敲除 SMPD3 可缓解 MASH，重新表达则会逆转这种保护作用；SMPD3 调节小窝依赖的脂质摄取和细胞外囊泡释放；DC17 既能靶向沉默信息调节因子 1（SIRT1）又能靶向 SMPD3，在 MASH 治疗中效果显著。
摘要：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）仍是一项重大的健康挑战。在此研究中，发现鞘磷脂磷酸二酯酶 3（SMPD3）是肝脏神经酰胺积累的关键驱动因素，它通过增加细胞膜上鞘磷脂水解来实现这一点。肝细胞特异性 Smpd3 基因敲除或用药物抑制 SMPD3，都能缓解 MASH；而重新引入 SMPD3 则会逆转 MASH 的缓解状态。健康肝脏中 SMPD3 表达水平较低，但在 MASH 过程中，脂毒性诱导的 DNA 损伤会抑制沉默信息调节因子 1（SIRT1），进而引发 SMPD3 上调。这打破了细胞膜鞘磷脂 - 神经酰胺的平衡，通过增强小窝依赖的脂质摄取，以及促进脂肪变性肝细胞分泌细胞外囊泡，加剧炎症和纤维化，推动疾病进展。因此，SMPD3 成为整合 MASH 关键特征的核心枢纽。值得注意的是，研究发现了一种双功能药物，它能同时激活 SIRT1 并抑制 SMPD3，在 MASH 治疗中展现出巨大的潜力。这些研究结果表明，抑制肝脏中的 SMPD3 可以恢复膜鞘脂代谢，为开发新型 MASH 疗法带来了很大的希望。
