BACE1 切割 GABAAR β 亚基：阿尔茨海默病神经异常兴奋的 “推手”

为探究阿尔茨海默病（AD）中神经兴奋异常与认知障碍关系，研究人员发现 BACE1 切割 GABAAR β1/2/3 亚基，或可延缓疾病进展。

　　亮点：神经兴奋异常与阿尔茨海默病（AD）的认知障碍相关；BACE1（β- 分泌酶 1）会切割 APP23 小鼠和 AD 患者大脑中的 GABA_A受体（GABA_AR）β1/2/3 亚基；这种切割会减少抑制性电流并加剧神经兴奋异常；不可切割的 β3 亚基突变体可减轻 Aβ 病理变化和记忆缺陷。摘要：临床上，神经兴奋异常与阿尔茨海默病（AD）中的淀粉样蛋白 -β（Aβ）病理变化和认知障碍有关。研究显示，在 AD 小鼠模型 APP23 中，GABA_A受体（GABA_AR）电流的减少与海马颗粒细胞的兴奋异常有关。β- 分泌酶（BACE1）水平升高会导致 APP23 小鼠和 AD 患者大脑中 GABA_AR β1/2/3 亚基的异常切割，BACE1 负责生成 Aβ 肽。此外，BACE1 依赖的 β 亚基切割会导致 BACE1 转基因小鼠中 GABA_AR 介导的抑制性电流减少。最后，研究表明，在颗粒细胞中表达不可切割的 β3 亚基突变体后，APP23 小鼠的神经兴奋异常、Aβ 负荷和空间记忆缺陷表型显著减轻。总的来说，该研究证实 BACE1 依赖的 GABA_AR β 亚基切割会促进 AD 大脑中已知的病理性兴奋异常，这种异常会推动神经退行性变和认知障碍，这表明阻止这种切割或能减缓疾病进展。