综述：《Cell Communication and Signaling》腹膜间皮细胞代谢重编程：腹膜透析相关纤维化治疗新靶点

为解决腹膜透析（PD）相关纤维化缺乏有效干预的问题，陆军军医大学研究人员开展了腹膜间皮细胞（PMCs）代谢重编程的研究，发现靶向其代谢重编程或可防治 PD 相关纤维化，为治疗提供新策略。

　　

腹膜透析（Peritoneal Dialysis，PD）是终末期肾病患者的 “生命卫士”，它就像一个勤劳的 “清洁工”，通过腹膜这层特殊的 “滤网”，把患者体内的代谢废物和多余水分清除出去，维持身体内环境的稳定。然而，长期使用 PD 治疗，却会出现一个棘手的问题 —— 腹膜纤维化（Peritoneal Fibrosis，PF）。这就好比 “滤网” 慢慢结了一层 “痂”，变得不再通透，导致 PD 的效果大打折扣，还会引发一系列并发症，严重影响患者的生存质量和寿命。目前，针对 PF 的有效干预手段十分匮乏，这就像在黑暗中摸索，找不到前行的方向，因此深入探究 PF 的发病机制迫在眉睫。

在此背景下，陆军军医大学的研究人员勇挑重担，开展了关于腹膜间皮细胞（Peritoneal Mesothelial Cells，PMCs）代谢重编程在腹膜透析相关纤维化中作用及机制的研究。他们发现，PMCs 代谢重编程与 PF 关系密切，靶向这一过程或许能成为防治 PD 相关纤维化的新策略。这一研究成果为攻克 PF 难题带来了新的曙光，有望为患者开辟新的治疗途径。

研究人员采用了多种关键技术方法。在细胞和动物模型构建方面，利用高糖腹膜透析液（Peritoneal Dialysis Fluids，PDFs）诱导建立了小鼠、大鼠的 PF 模型以及多种细胞模型，如人腹膜间皮细胞（HPMCs）、MeT-5A 细胞系等。同时，运用分子生物学和生物化学方法，检测细胞内各种代谢指标、相关蛋白和基因的表达变化，以此来深入探究代谢重编程的机制。

研究结果如下：

1. 代谢重编程与 PF 进展：代谢重编程原本是细胞为适应环境变化改变代谢模式的一种机制，在肿瘤细胞中很常见。而 PD 患者存在代谢紊乱，高糖 PDFs 会诱导 PMCs 发生代谢重编程，引发 PF。这一过程涉及两个关键机制，一是晚期糖基化终末产物（Advanced Glycation End Products，AGE）的产生和葡萄糖转运蛋白 1（Glucose Transporter Type 1，GLUT-1）表达增加，降低超滤渗透压梯度；二是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide，NADH）与 NAD⁺比值升高，使腹膜组织和细胞处于伪缺氧状态，进而导致腹膜损伤和纤维化1。

2. PD 过程中 PMCs 的代谢重编程
   

• 葡萄糖代谢：长期 PD 治疗时，PMCs 的葡萄糖代谢会发生显著变化，糖酵解和多元醇途径激活，氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation，OXPHOS）受到抑制。糖酵解增强会使 NADH/NAD⁺比值和乳酸水平升高，形成伪缺氧环境，损伤细胞。OXPHOS 受抑制则源于线粒体功能障碍，这会导致 PMC 损伤和 PF。多元醇途径在高糖环境下被激活，会增加细胞内 NADH/NAD⁺比值，引发氧化应激，还会使山梨醇积累，导致细胞水肿和损伤234。

• 脂质代谢：高糖 PDFs 会破坏 PMCs 的脂质代谢平衡，脂肪酸氧化（Fatty Acid Oxidation，FAO）受损，脂质沉积异常，导致细胞能量代谢失衡。FAO 受损会促进 PF 进展，而恢复 FAO 则能改善腹膜结构和功能。此外，脂质代谢异常还会通过多种分子途径，如激活肾素 - 血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System，RAS）等，引发炎症、氧化应激和纤维化56。

• 其他代谢改变：除了葡萄糖和脂质代谢，氨基酸代谢、酮体（Ketone Body，KB）代谢和磷酸戊糖途径（Pentose Phosphate Pathway，PPP）在代谢重编程中也有重要作用，但目前针对它们在 PD 领域的研究还比较有限7。

3. 治疗靶点
   

• 靶向葡萄糖代谢：通过减少葡萄糖吸收、抑制糖酵解和降低 NADH/NAD⁺比值等策略，有望延缓 PF 进展。如钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（Sodium Glucose Cotransporter 2，SGLT-2）抑制剂、二肽基肽酶 - 4（Dipeptidyl Peptidase-4，DPP-4）抑制剂等药物在相关研究中展现出一定的潜力，但仍需进一步研究验证8。

• 靶向脂质代谢：针对脂质沉积和 FAO 异常等问题，他汀类药物、雷帕霉素、过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ，PPARγ）激动剂等药物在动物模型研究中显示出抑制 PF 的效果，但部分药物的安全性和有效性还存在争议9。

• 靶向线粒体功能：保护线粒体完整性可以减轻 PF。像 mitoTEMPO、BAY-117,085、白藜芦醇等物质，以及黄芪总皂苷（Astragalus Total Saponins，ATS）、虾青素（Astaxanthin，AST）等，都能通过不同机制保护线粒体功能，缓解 PF1010。

研究结论和讨论部分指出，PMCs 的代谢重编程在 PD 相关 PF 的进展中起着关键作用。虽然目前针对代谢重编程的研究为 PF 治疗提供了新方向，但仍面临诸多挑战。例如，现有研究主要集中在 PMCs，对其他腹膜细胞的代谢变化了解不足；代谢重编程涉及多条复杂的代谢途径，它们之间的相互作用还不明确；此外，动物和细胞实验中的治疗策略在临床转化方面也存在困难，部分药物的安全性和有效性需要进一步验证。尽管如此，对代谢重编程的持续研究有望让我们更深入地理解 PD 相关纤维化的发病机制，推动新型治疗策略的开发，为腹膜透析患者带来新的希望，让他们能够更好地对抗疾病，提高生活质量，延长生命长度。