类风湿关节炎与非小细胞肺癌风险关联的新探索：转录组及药物靶点分析的启示

为探究类风湿关节炎（RA）与非小细胞肺癌（NSCLC）的关联，北京大学肿瘤医院云南分院的研究人员开展相关研究，发现 RA 治疗药物 TNF 抑制剂或增 NSCLC 风险，为疾病研究及治疗提供新视角。

　　类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种令人痛苦的慢性自身免疫病，它就像一个隐藏在身体里的 “破坏者”，不仅会让关节红肿疼痛、活动受限，还可能引发全身性炎症，累及肺部等重要器官。而非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）则是肺癌中最常见的类型，严重威胁着人们的生命健康。近年来，科学家们发现 RA 和 NSCLC 之间似乎存在着某种神秘的联系，比如 RA 患者患肺癌的几率明显更高，但这种联系背后的分子机制却一直是个未解之谜，就像隐藏在迷雾中的宝藏，等待着人们去挖掘。

为了揭开这层神秘的面纱，探索 RA 和 NSCLC 之间的潜在关联，来自北京大学肿瘤医院云南分院、昆明医科大学等多家机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果为我们理解这两种疾病的关系提供了新的视角，就像为我们点亮了一盏照亮迷雾的灯，对未来的临床实践和疾病预防有着重要意义。

在这项研究中，研究人员采用了多种先进的技术方法。首先，他们从公共数据库（如 Gene Expression Omnibus，GEO 数据库）获取了 NSCLC 的转录组数据，这些数据就像是记录细胞活动的 “密码本”。接着，运用 R 软件等工具对数据进行处理，包括批次校正、方差分析等，以确保数据的准确性。然后通过主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）消除批次效应，让数据更加可靠。此外，利用孟德尔随机化（Mendelian Randomisation，MR）分析探索 RA 和 NSCLC 之间的因果关系；借助 CIBERSORT 算法评估 NSCLC 中免疫细胞的浸润程度，了解免疫系统在疾病中的作用；还构建了 ceRNA 网络，预测潜在的调控关系。

下面来看看具体的研究结果：

1. 数据集及差异基因：研究人员从 GEO 数据库精心挑选了 3 个 NSCLC 微阵列数据集，这些数据集包含了 243 个 NSCLC 组织样本和 133 个正常肺组织样本。经过一系列的数据处理，成功鉴定出 1,092 个上调的差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs）和 1,420 个下调的 DEGs。这些差异基因就像是疾病发生发展过程中的 “信号灯”，指示着身体内部的异常变化。
2. GO/KEGG 富集分析：通过 KEGG 分析发现，这些差异基因主要影响细胞骨架、细胞因子 - 细胞因子受体相互作用、人类 T 细胞白血病病毒 1 感染、趋化因子信号通路、细胞周期以及 TNF 信号通路等。同时，还找到了 28 个与 RA 相关的差异基因。进一步的 GO 富集分析显示，这些基因主要影响 T 细胞和淋巴细胞激活的正调控、免疫反应分子介质的产生、细胞间粘附的正调控等功能。这表明在 NSCLC 和 RA 中，这些基因的异常可能会导致免疫反应异常、炎症发生，进而推动疾病进展。
3. 药物 - 基因相互作用：研究人员通过 DGIdb 数据库进行靶点药物分析，发现多种用于治疗 RA 的药物与 NSCLC 相关基因存在相互作用。例如，IL₁B、IL₂₃A 和 TNF 等基因与 RILONACEPT、CANAKINUMAB、ADALIMUMAB 等药物相互作用，这些药物大多是 TNF 抑制剂。
4. MR 分析：起初，MR 分析结果显示 RA 和 NSCLC 之间没有明显的因果关联。但当研究人员将目光转向 RA 治疗对 NSCLC 风险的影响时发现，虽然 IL₁B 和 IL₂₃A 相关的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）数量不足以支持 MR 分析，但 TNF 的 p 值小于 0.05（除 MR Egger 方法外），且差异具有统计学意义。这意味着使用 TNF 抑制剂治疗 RA，可能会增加患者患 NSCLC 的风险。
5. ceRNA 网络构建：研究人员利用多个在线工具预测潜在的微小 RNA（microRNA，miRNA）和长链非编码 RNA（long non - coding RNA，lncRNA），构建了 ceRNA 网络。这个网络包含 22 个 mRNA、54 个 miRNA 和 211 个 lncRNA，这些分子可能成为治疗或预防 RA 和 NSCLC 的新靶点，为未来的治疗提供了新的方向。
6. 免疫浸润评估：借助 CIBERSORT 算法，研究人员发现 NSCLC 患者和对照组之间，调节性 T 细胞（Tregs）、活化的自然杀伤细胞（NK 细胞）和未极化的巨噬细胞（M0）等特定免疫细胞亚型存在显著差异。同时，还发现一些基因与这些免疫细胞存在相关性，如 CCL₅、IL₆等基因与 Tregs、NK 细胞和 M0 细胞密切相关，这揭示了肿瘤细胞免疫浸润与 RA 发病机制之间的紧密联系。
7. 验证组及生存分析：对 TCGA 数据库中的肺癌数据进行验证分析，结果显示在肺腺癌和肺鳞癌数据集中，相关基因的表达水平与对照组存在显著差异。生存分析表明，某些 DEGs 的表达水平与患者的生存情况显著相关，如在肺腺癌中，CCL₂₀、IL₂₃A 等基因的高表达与患者预后不良相关；在肺鳞癌中，CCL₂、CD86 等基因的高表达与患者预后不良相关。这进一步验证了相关基因在不同肺癌亚型中的临床相关性，增加了研究结果的可靠性和临床应用价值。

在研究结论与讨论部分，研究人员指出虽然没有发现 RA 和 NSCLC 之间存在因果关联，但 RA 的治疗药物 TNF 抑制剂确实可能增加患 NSCLC 的风险。在 KEGG 富集分析中发现的 IL₁₇信号通路和 TNF 信号通路，可能在肺癌发生过程中发挥重要作用，TNF 抑制剂可能通过抑制这些通路，促进 NSCLC 的发展。同时，免疫细胞浸润分析表明，NSCLC 肿瘤细胞的免疫浸润与 RA 的发病机制密切相关，CCL₅、IL₆等参与免疫调节的基因可能成为潜在的治疗靶点。然而，该研究也存在一些局限性，比如缺乏体内和体外实验验证，合并不同微阵列平台的数据可能导致结果有偏差，生物信息学工具本身也存在一定局限性。但总体来说，这项研究为深入理解 RA 和 NSCLC 的关系提供了重要依据，为未来的研究和临床治疗指明了方向，就像在黑暗中为后续研究者们开辟了一条充满希望的道路，期待后续研究能够进一步完善相关机制的探索，为攻克这两种疾病带来新的突破。