编辑推荐：
为探究甲状腺功能减退（Hypothyroidism）/ 亚临床甲状腺功能减退（SCH）与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的关系，中国医科大学研究人员开展相关研究。结果表明，SCH 增加 MASLD 发病风险，L-T4等药物治疗有效，为 MASLD 治疗提供新方向。
在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，甲状腺激素就像一位默默掌控能量 “开关” 的神秘管家，它对新陈代谢的调节作用至关重要。甲状腺功能减退（Hypothyroidism）和亚临床甲状腺功能减退（SCH）这两种病症，近年来逐渐走进大众视野。其中，甲状腺功能减退是指血清促甲状腺激素（TSH）水平升高，同时游离甲状腺素（FT4）水平降低的一种常见临床甲状腺疾病；而亚临床甲状腺功能减退常被视为甲状腺功能减退的前期阶段，其特征是血清 TSH 水平升高，但 FT4 水平正常。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）则是西方社会普遍存在的慢性肝脏疾病，主要表现为肝细胞内脂肪堆积，且与肥胖、2 型糖尿病等代谢危险因素密切相关，严重时甚至可能发展为肝硬化或肝细胞癌。
目前，甲状腺功能减退与 MASLD 之间的关联已逐渐被认知，但亚临床甲状腺功能减退与 MASLD 的关系尚不明确，SCH 患者合并 MASLD 时是否需要治疗也存在争议。为了解开这些谜团，中国医科大学的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果对于揭示疾病机制、指导临床治疗具有重要意义。
研究人员通过系统检索 PubMed 数据库中 2014 - 2024 年发表的相关文献，筛选出 68 篇符合要求的期刊文章进行分析。
甲状腺功能减退 / SCH 与 MASLD
多项研究表明，甲状腺功能减退是 MASLD 的危险因素。一些研究发现，TSH 水平与 MASLD 风险呈正相关，FT4 水平与 MASLD 风险呈负相关。不过，也有研究得出不同结论，如 Escude 等人的回顾性研究就未发现甲状腺功能减退与 MASLD 之间存在关联。关于 SCH 与 MASLD 的关系同样存在争议。部分研究显示，SCH 会增加 MASLD 的发病风险，如一项针对东方人群的回顾性队列研究发现，低甲状腺功能（TSH≥2.5 mIU/L）与 MASLD 独立相关，且进一步分层分析表明，SCH 与 MASLD 显著相关，而非低正常甲状腺功能。然而，也有研究得出相反结论，如 Jaruvongvanich 等人的系统评价和荟萃分析就未发现 SCH 或整体甲状腺功能减退与 MASLD 存在关联。
甲状腺激素在脂肪和肝脏组织代谢中的分子作用
甲状腺激素（THs）在肝脏和脂肪组织的代谢中发挥着关键作用。在肝脏中，THs 的活性形式 T3通过多种途径调节脂质代谢。它能促进肝外游离脂肪酸（FFAs）转运至肝脏，调节肝内脂质生成、代谢以及胆固醇代谢和转运。例如，T3可促进脂肪酸转运蛋白的表达，增加 FFAs 进入肝细胞；还能增强肝内脂质生成相关酶的转录，同时提高肝脏脂质分解和脂肪酸代谢的活性，减少甘油三酯的积累。此外，T3能促进胆固醇生物合成、低密度脂蛋白受体（LDL - R）介导的内吞作用以及逆向胆固醇转运，从而改善胆固醇代谢。THs 不仅作用于肝脏，还对脂肪组织的代谢产生影响。在白色脂肪组织（WAT）中，T3可增强肾上腺素能效应，促使 WAT 进行分解代谢；在棕色脂肪组织（BAT）中，T3能促进产热效应，主要通过刺激棕色脂肪祖细胞增殖、增加线粒体增殖和 Ucp1 表达以及提高线粒体 β - 氧化能力来实现。
甲状腺相关药物治疗 MASLD
左旋甲状腺素（L-T4）是治疗甲状腺功能减退的标准药物，研究发现它对 MASLD 也有一定疗效。一项针对 SCH 患者的研究表明，L-T4替代治疗可降低 MASLD 的患病率，尤其对严重 SCH 或伴有血脂异常的轻度 SCH 患者效果更为显著。但 L-T4可能对心脏和骨骼等组织产生影响，因此需要进一步研究确定合适的剂量。甲状腺激素类似物（如 3,5 - 二碘 - L - 甲状腺原氨酸（T2）和 TRC150094）在动物模型和临床试验中显示出一定的治疗潜力。T2 可增强肝线粒体氧消耗和脂肪酸代谢，预防肝脂肪变性，且未发现明显的心脏毒性；TRC150094 与 T2 作用相似，目前正在进行 III 期临床试验评估其对心血管疾病风险的影响，但它对心血管代谢风险增加的受试者代谢稳定性改善效果尚不明确。甲状腺激素 β 受体（THRβ）选择性激动剂是近年来研究的热点。早期的 GC - 1 和依普罗替瑞（KB2115）在动物模型和早期临床试验中表现出良好的治疗效果，但后续研究发现它们会损害胰岛素敏感性，KB2115 还因对犬软骨有不良影响而终止 III 期临床试验。VK2809（MB07811）是一种肝靶向 THRβ 选择性激动剂，在小鼠糖原贮积病模型中能有效降低肝甘油三酯水平，目前正在进行 II 期临床试验评估其疗效、安全性和耐受性。TG68 是一种新型 THRβ 选择性激动剂，在小鼠模型中与 MGL - 3196 效果相当，且能逆转大鼠肝脏的癌前病变，具有潜在的治疗价值。Resmetirom（MGL - 3196）是一种肝靶向 THRβ 选择性激动剂，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗成人非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴中重度肝纤维化。多项临床试验表明，Resmetirom 能显著降低肝脏脂肪含量、改善肝酶水平、降低致动脉粥样硬化脂质和脂蛋白水平，并提高患者的生活质量。
研究结论显示，甲状腺功能减退是 MASLD 的重要危险因素，虽然 SCH 与 MASLD 风险增加的关系存在争议，但多数研究支持两者存在相关性。THs 在促进肝脏和脂肪组织的脂质代谢和排泄方面起着关键作用，能显著减轻肝脏脂质积累。基于此，包括 L-T4、甲状腺激素类似物和 THRβ 选择性激动剂在内的多种治疗药物已进入临床研究阶段。L-T4治疗对严重 SCH 或伴有血脂异常的轻度 SCH 患者的 MASLD 管理有益，应优先对这些患者进行积极的临床干预。此外，THs 和许多 THRβ 选择性激动剂在动物模型或临床试验中取得了积极成果，尤其是 Resmetirom 已获批用于临床治疗，为 MASLD 的治疗带来了新的希望。不过，目前多数药物仍处于临床研究阶段，未来还需进一步开展研究，验证这些潜在治疗方案的长期疗效和安全性，优化临床治疗效果，为更多患者带来福祉。
