阿尔茨海默病治疗新希望：调节神经元兴奋性改善认知功能

为探究阿尔茨海默病（AD）中神经元异常机制，宁波大学研究人员研究 HCN2 与 AD 关系，发现其可改善认知，为治疗提供新思路。

　　

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），这个让人谈之色变的病症，正逐渐成为全球公共健康的巨大挑战。它就像一个隐匿在大脑深处的 “记忆窃贼”，悄无声息地偷走人们的记忆，破坏认知功能，严重影响患者的生活质量。目前，AD 的发病机制如同迷雾，虽然知道细胞外淀粉样 β（amyloid β，Aβ）沉积和细胞内 tau 蛋白缠结是其典型特征，但它们究竟如何引发神经元活动异常，进而导致神经回路失调和认知障碍，仍未完全明晰。尤其是 CA1 锥体神经元（pyramidal neurons，PNs）在 AD 早期的选择性易损性和过度活跃，背后的机制更是谜团重重。此前的研究在探索 HCN 通道（Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels）在 AD 中的作用时，结果也是参差不齐，HCN 通道各亚型在其中的具体角色更是扑朔迷离。在这样的背景下，宁波大学的研究人员挺身而出，决心揭开这些谜团，为 AD 的治疗开辟新的道路。

研究人员以 hAPP-J20 小鼠为 AD 小鼠模型，开展了一系列深入研究。他们发现，HCN 通道功能受损与 hAPP-J20 小鼠 dCA1 锥体神经元（dCA1 PNs）的过度兴奋密切相关，而 HCN2 表达的减少是导致这一现象的关键因素。通过一系列实验，研究人员证实，过表达 HCN2 能够有效挽救 HCN 通道的活性，减轻 dCA1 PNs 的过度兴奋，增强 CA1 长时程增强效应（Long Term Potentiation，LTP），并改善 hAPP-J20 小鼠的认知功能。这一发现意义重大，为 AD 的治疗提供了全新的潜在靶点和方向，让人们看到了攻克 AD 的新希望。该研究成果发表在Alzheimer's Research & Therapy期刊上。

在研究过程中，研究人员运用了多种先进技术方法。电生理学技术用于检测 CA1 神经元的固有兴奋性和 HCN 通道活性；免疫组化染色和蛋白质免疫印迹法（western blotting）被用来检测 HCN1 和 HCN2 的表达情况；通过向小鼠脑内注射腺相关病毒（AAVs）来特异性调节 dCA1 PNs 中 HCN2 的表达；行为学测试则用于评估小鼠的认知能力，包括 Y 迷宫实验、新位置识别实验（Novel Location Recognition，NLR）和三室实验等。

研究结果主要包括以下几个方面：

1. dCA1 PNs 的过度兴奋性：研究人员通过全细胞记录实验发现，6 月龄 hAPP-J20 小鼠的 dCA1 PNs 对去极化电流注射的反应中，放电尖峰数量增加，初始频率上升，输入电阻增大，基强度降低，而 vCA1 PNs 和 dCA1 PV?神经元的兴奋性并未发生显著改变，这表明 dCA1 PNs 在 hAPP-J20 小鼠中处于过度兴奋状态。

2. HCN 通道功能受损：对 hAPP-J20 小鼠 dCA1 PNs 进行全细胞电压钳实验，发现其 HCN 通道介导的电流（I?）、下陷比率和幅度均显著降低，说明 HCN 通道功能受损。在体外实验中，用 Aβ 处理野生型小鼠的脑切片，同样观察到 I?幅度下降，证实 Aβ 会破坏 HCN 通道功能。

3. HCN2 表达减少：免疫组化染色和 western blot 分析结果显示，hAPP-J20 小鼠海马膜提取物中 HCN2 的表达减少，而 HCN1 的表达无明显变化。在 AD 患者的海马 CA1 区，也观察到 HCN2 整体密度和单个 CA1 神经元中 HCN2 表达的降低。

4. HCN2 过表达的影响：向 hAPP-J20 小鼠 dCA1 区注射 rAAV-CaMKIIα-HCN2-P2A-EGFP-WPREs 病毒，过表达 HCN2 后，dCA1 PNs 的下陷比率、幅度和 I?电流增加，输入电阻和放电尖峰数量减少，CA1 LTP 增强，小鼠在 Y 迷宫实验中的记忆能力得到改善。

5. HCN2 敲低的影响：在野生型小鼠 CA1 区注射 AAV-mCaMK2α-eGFP-shRNAmir（mHCN2）病毒敲低 HCN2 表达后，dCA1 PNs 的 HCN 功能受损，兴奋性增加，在 Y 迷宫和新位置识别实验中的记忆能力下降。

研究结论和讨论部分指出，HCN 通道尤其是 HCN2 的失调，很可能通过调节神经元固有膜特性，导致 AD 小鼠 dCA1 PNs 的过度兴奋。过表达 HCN2 能够改善 hAPP-J20 小鼠的认知功能，且不影响海马中的 Aβ 病理和炎症反应。这表明调节 HCN 通道，特别是 HCN2，有望成为预防 dCA1 PNs 异常活动、改善 AD 患者认知功能的新策略。然而，研究也存在一定局限性，如 HCN2 与神经元兴奋性之间的因果关系还需进一步明确，HCN2 调节的剂量依赖性效应以及 cAMP 和 ZD - 7288 的非选择性问题等，都需要后续研究加以解决。但无论如何，这项研究为 AD 的治疗开辟了新的方向，为未来的研究奠定了坚实基础，让人们在对抗阿尔茨海默病的道路上迈出了重要一步。