综述：长新冠：胆碱能神经传递的关键紊乱？—— 低剂量经皮尼古丁治疗的新希望

为探究长新冠（LC）病理机制及治疗方案，德国莱比锡大学医学中心 Marco Leitzke 等人开展研究，发现 LC 或与烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）功能受损有关，低剂量经皮尼古丁（LDTN）或能缓解 LC 症状，为 LC 治疗提供新思路。

　　

长新冠（Long COVID，LC），这个在新冠疫情后冒出来的 “健康幽灵”，让无数人深受其扰。感染新冠病毒后，不少人即便康复了，却仍被各种症状纠缠，像疲劳、认知障碍、呼吸急促等，严重影响生活质量。这些症状复杂多样，时轻时重，背后的发病机制却一直是个谜，这也使得寻找有效的治疗方法变得异常艰难。而且，长新冠与其他疾病，如肌痛性脑脊髓炎 / 慢性疲劳综合征（ME/CFS）症状相似，甚至接种新冠疫苗后部分人出现的疫苗接种后综合征（PVS）也和长新冠症状雷同，这无疑让情况更加复杂。

在这样的困境下，为了揭开长新冠的神秘面纱，找到潜在的治疗方法，德国莱比锡大学医学中心（University of Leipzig Medical Centre）的 Marco Leitzke 等人展开了深入研究。他们的研究成果为长新冠的治疗带来了新的曙光，相关成果发表于Bioelectronic Medicine期刊。

研究人员为了深入剖析长新冠，采用了多种关键技术方法。一方面，对现有文献进行全面系统的回顾，梳理相关研究进展。另一方面，开展病例研究，对一名长新冠患者进行详细的临床观察和检测。通过使用高选择性 PET 放射性示踪剂（-） - [^{18}F]氟巴替丁（Flubatine），借助 PET/CT 成像技术，对患者体内的 α4β2* nAChRs 可用性进行体内量化分析，以此探究长新冠与胆碱能神经传递之间的关系。

研究人员从多个方面进行研究并得出相应结论：

• 神经病理学：长新冠患者常出现认知功能障碍、疲劳、抑郁等神经系统症状。研究人员认为，病毒阻断神经元烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs），损害胆碱能神经调节，可能是导致这些症状的原因。因为 nAChRs 在调节神经元信号传递、认知功能等方面起着关键作用，其功能受损会引发一系列神经问题1。

• 线粒体病：许多研究表明线粒体病可能是长新冠的核心病理因素。线粒体作为细胞的 “能量工厂”，为细胞提供能量（ATP）。研究发现，线粒体上存在多种 nAChR 亚型，病毒阻断线粒体 nAChRs 可能影响线粒体功能，导致能量合成减少、活性氧（ROS）积累等问题，进而引发长新冠的相关症状23。

• 自身抗体：在长新冠患者中，存在从天然自身抗体（nAAs）向病理性自身抗体（pAAs）的转变。病毒感染促使这种转变发生，pAAs 会引发血小板凝血、血管或组织炎症等，导致多种长新冠症状。而 nAChRs 对 B 细胞功能和增殖有抑制作用，其功能受损会破坏免疫平衡，引发自身免疫性疾病45。

• 肥大细胞活化综合征（MCAS）：肥大细胞作为免疫系统的重要防线，在长新冠患者中，其功能出现异常。研究发现，SARS-CoV-2 病毒的刺突糖蛋白（SGP）可能阻断肥大细胞上的 nAChRs，导致肥大细胞过度活化，释放大量炎症介质，引发一系列症状，这表明肥大细胞可能在长新冠病理中发挥核心作用67。

• 呼吸困难和肢体症状：长新冠患者常抱怨呼吸困难和肢体疼痛、发绀等。研究发现，红细胞上的 nAChRs 对调节红细胞的变形能力和氧结合能力至关重要。病毒损害红细胞上依赖乙酰胆碱的机制，会导致红细胞僵硬、氧解离曲线右移，影响肺部气体交换和组织供氧，从而引发这些症状89。

• 凝血功能障碍：长新冠患者存在凝血功能异常，表现为血小板活化和微血栓形成。研究表明，血小板膜上的 α7nAChRs 可控制血小板激活，病毒阻断 nAChRs 会使血小板过度活化，促进血栓形成，进而导致长新冠相关的灌注障碍1011。

• 内皮功能障碍：研究发现，新冠感染会导致内皮功能受损，且这种损伤在感染后长时间存在。内皮细胞上的 nAChRs 被病毒阻断后，会减少一氧化氮（NO）的产生，使血管舒缩和凝血平衡向血管收缩和血栓形成方向转变，导致组织缺氧和血管损伤，这可能是长新冠患者出现相关心血管症状的原因1213。

• 关节痛 / 肌痛：部分长新冠患者会出现肌肉疼痛和无力症状，但目前未找到明确的结构或病理原因。研究认为，SGP 相关的 nAChR 阻断，以及自身免疫因素，可能是导致肌肉无力和疼痛的原因，这为解释长新冠患者的肌肉骨骼症状提供了新视角1415。

• 体位性直立性心动过速综合征（POTS）：长新冠患者中常出现 POTS 现象。研究发现，心脏内神经节的 nAChRs 在调节心率方面起着重要作用，病毒阻断这些 nAChRs，会影响心脏的迷走神经控制，导致心率异常，为 POTS 的发生提供了合理的解释1617。

• 疫苗接种后综合征（PVS）：PVS 症状与长新冠相似，研究人员发现，新冠疫苗中部分免疫原性序列可能具有 nAChR 阻断作用，这为解释 PVS 症状提供了依据，也为后续治疗提供了方向1819。

• 既往病毒再激活：研究发现，新冠感染或长新冠可能导致多种既往或持续性病毒疾病再激活。这可能是因为 SARS-CoV-2 SGP 与 nAChRs 的高结合亲和力，会与其他病毒竞争结合位点，从而触发潜伏病毒的再激活，进一步加重患者病情202120。

在研究结论和讨论部分，Marco Leitzke 团队指出，胆碱能神经传递的显著紊乱可能是长新冠和 PVS 的核心问题。低剂量经皮尼古丁（LDTN）有望成为缓解长新冠症状的有效且安全的方法，它可能通过竞争性置换病毒颗粒，恢复胆碱能神经传递。在对一名长新冠患者的治疗中，LDTN 治疗后患者症状明显改善，且 nAChR 的总分布容积（V_{T}）增加，这为 LDTN 的疗效提供了有力证据。同时，一项涉及 231 名 LDTN 使用者的调查显示，多数患者（73.5%）报告症状得到显著改善。不过，目前的研究存在一定局限性，如病例研究样本量小，LDTN 治疗效果存在个体差异等。未来需要开展更多随机对照试验，进一步确定 LDTN 的疗效和安全性，同时优化治疗方案，明确最佳剂量和治疗时长，为长新冠患者带来更有效的治疗手段，这对于全球众多受长新冠困扰的患者来说意义重大。