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为探究 RNA Ψ 修饰在衰老和癌症中的作用，中山大学研究人员开展相关研究，发现其与细胞衰老（CS）相关，Psi Score 可预测治疗效果，为结直肠癌诊疗提供新方向。
结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是全球范围内常见的恶性肿瘤，严重威胁人类健康。细胞衰老（Cellular senescence，CS）作为一种细胞稳定且终末的细胞周期停滞状态，与肿瘤抑制和机体衰老密切相关。以往研究虽揭示了表观遗传变化在衰老和癌症发展中的作用，但 RNA 假尿苷（Ψ）修饰在这一过程中的角色却迷雾重重。RNA Ψ 修饰是 RNA 表观转录组学中极为丰富的修饰类型之一，在 mRNA 翻译、稳定性及免疫逃逸等方面意义重大，然而其在癌症衰老进程中的具体机制，却因 mRNA 中 Ψ 丰度低和技术局限而鲜为人知。在 CRC 领域，尽管已知基因组不稳定和表观遗传改变是其发病的重要因素，但 RNA Ψ 修饰相关的具体机制仍亟待探索，这也为攻克 CRC 带来了新的挑战与机遇。
为解开这些谜团，中山大学的研究人员勇挑重担，开展了一项系统性研究。他们致力于剖析 RNA Ψ 修饰在 CRC 中的转录组调控机制，并探索其作为生物标志物的潜在价值，力求为结直肠癌的诊疗开辟新路径。研究成果意义非凡，若能明确 RNA Ψ 修饰与 CRC 的关系，将为开发新型诊疗策略提供关键线索，有望打破当前 CRC 治疗的困境，为患者带来新的希望。
在这项研究中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：
- 数据收集与处理：从基因表达综合数据库（GEO）和癌症基因组图谱（TCGA）数据库获取多组 CRC 相关基因表达数据、临床和分子注释信息，并利用 ComBat 算法进行批效应校正。
- 基因集变异分析（GSVA）：借助 GSVA R 包，利用 MSigDB 存储库中的基因集，评估 RNA Ψ 修饰对生物过程的影响。
- 构建 Psi Score：基于 Ψ 修饰模式相关的差异表达基因（DEGs），运用 GSVA 计算 Psi Score，用于量化个体样本中 RNA Ψ 修饰水平。
- 细胞实验：构建 DKC1 基因敲低的 WiDr 稳定细胞系，通过转录组测序分析其对细胞衰老水平的影响。
- 关联分析：采用 Spearman 相关分析探究 Psi Score 与药物敏感性、免疫治疗反应的相关性。
下面来详细看看研究结果：
- RNA Ψ 修饰相关基因的遗传和转录改变：研究人员对 13 个 RNA Ψ 修饰相关基因进行分析，发现 455 例 COAD 样本中，14.51% 的样本存在这些基因的突变，其中 PUS7 突变频率最高。突变组在致癌和炎症相关通路显著富集。此外，除 PUS10 外，其余基因在 CRC 组织中的 mRNA 表达均显著升高。由此可见，RNA Ψ 修饰相关基因的改变与 CRC 发展密切相关1。
- RNA Ψ 修饰模式与癌症特征的关联：通过对 1293 例 CRC 患者的分析，发现 RNA Ψ 修饰相关基因表达以正相关为主。基于这些基因的表达谱进行聚类分析，可将患者分为两个亚型，其中 Cluster 2 患者生存优势明显。进一步分析发现，不同亚型在多种生物学通路存在差异，如 Cluster 1 富集于 p53、TNF-α 等通路，Cluster 2 则在 DNA 修复等通路富集23。
- Psi Score 评估 RNA Ψ 修饰水平：研究人员开发的 Psi Score 能有效量化 RNA Ψ 修饰水平，且该 Score 在不同聚类亚型和基因簇间存在显著差异，与其他分类方法高度一致，证明了其可靠性45。
- RNA Ψ 修饰与细胞衰老的关系：研究表明，低表达 RNA Ψ 修饰相关基因的肿瘤具有更高的衰老水平，Psi Score 与 CS Score 呈显著正相关。进一步分析发现，这种关联主要由与 CS 正相关的基因介导，且 Psi Score 高的样本中，衰老相关通路显著富集。此外，研究还发现 RNA Ψ 修饰可能通过 mTOR、TGF-β、TNF-α 等信号通路调节衰老，且 Psi Score 与患者预后相关，Psi 相关的细胞衰老患者预后最差67。
- Psi Score 与分子亚型及临床特征的关联：研究发现，Psi Score 在不同 CRC 分子亚型（如 CMS 和 PDS 亚型）中存在显著差异，且在晚期 CRC 和 BRAF 突变患者中更高，这表明 Psi Score 与肿瘤进展密切相关89。
- Psi Score 作为细胞衰老生物标志物的应用：通过分析发现，二甲双胍处理或营养缺乏条件下，Psi Score 显著降低，与衰老水平变化一致。此外，Psi Score 与多种药物敏感性相关，可用于预测免疫治疗（如 PD-L1 阻断治疗）的疗效，为临床治疗方案的选择提供参考101111。
综上所述，研究人员通过系统分析，揭示了 RNA Ψ 修饰在 CRC 中的重要作用。RNA Ψ 修饰与细胞衰老密切相关，其通过 mTOR、TGF-β 和 TNF-α 等信号通路介导这种关联。基于 RNA Ψ 修饰水平量化的 Psi Score，能够预测基于衰老的抗癌治疗结果。这一发现为将 RNA Ψ 修饰作为抗癌治疗的生物标志物提供了有力证据，为 CRC 的治疗开辟了新的方向。不过，研究也存在一定局限性，如 Psi Score 的计算方法依赖于预定义基因集，可能存在偏差，且仅在 CRC 中进行了研究。未来还需在更大样本和其他癌症类型中进一步验证，开发更精准的算法和更小的基因检测面板，以推动相关研究成果更好地应用于临床。
