PDZD8 基因双等位基因破坏与人类和小鼠自闭症行为的关联研究

为探究自闭症行为是否是 PDZD8 破坏的常见结果，英国利兹大学研究人员开展相关研究，发现 PDZD8 缺陷会导致小鼠和人类出现自闭症行为等，有助于了解相关疾病机制。

　　在神经发育领域，智力障碍（ID）犹如一片迷雾，笼罩着无数家庭。它是一种影响 1 - 3% 人群的神经发育障碍，而其中极为罕见的智力发育障碍伴自闭症和面部畸形（IDDADF；OMIM #620021）更是让患者家庭雪上加霜。IDDADF 由 PDZD8（PDZ 结构域蛋白 8）基因的纯合提前终止密码子（PTCs）引起，此前发现的少数病例均有自闭症行为表现，但由于病例稀少、缺乏深入研究，其背后的奥秘一直未被完全揭开。为了深入了解 IDDADF 的发病机制，尤其是自闭症行为是否为 PDZD8 破坏的常见结果，英国利兹大学（University of Leeds）等机构的研究人员踏上了探索之旅。

此次研究成果发表于《Molecular Autism》期刊。研究人员通过一系列实验，为揭开 IDDADF 的神秘面纱迈出了重要一步。研究发现，PDZD8 缺陷不仅会导致小鼠和人类出现自闭症行为，还伴随着多种生理和代谢异常，这一发现对理解相关疾病机制具有重要意义。

在研究过程中，研究人员采用了多种关键技术方法。首先是基因测序技术，通过对研究对象的外周血进行采样，提取基因组 DNA，进行全外显子测序（WES），以此来识别 PDZD8 基因的变异。其次，构建小鼠模型，利用 C57BL/6NTac - Pdzd8^tm1b(EUCOMM) Wtsi/WtsiH 小鼠，通过特定的繁殖方式获得实验所需的小鼠样本。此外，运用多种行为学测试方法，如三腔社交方法测试、嗅觉习惯化和社会歧视测试等，来评估小鼠的行为表现。还利用了结构磁共振成像（MRI）技术，对小鼠大脑结构进行分析。

研究结果主要体现在以下几个方面：

• PDZD8 突变与临床表型：研究人员发现了第三个患有 IDDADF 的家庭（家庭 C），通过基因分析确定了 PDZD8 基因上的一个纯合无义变异（p.(Q30*)），该变异与综合征性 ID 共分离。结合此前的病例，研究人员确定了 IDDADF 的核心临床表型，包括发育迟缓、智力障碍、自闭症和面部畸形。
• Pdzd8^tm1b小鼠的行为和代谢变化：Pdzd8^tm1b小鼠在黑暗阶段的运动活性显著增加，代谢率在明暗阶段均升高，且雄性小鼠血浆甘油三酯水平降低。在社交行为方面，雌性 Pdzd8^tm1b小鼠在社交识别和社会气味辨别能力上存在缺陷，如在三腔社交测试中，对新的社交对象缺乏偏好，在嗅觉测试中无法区分雌雄尿液。
• Pdzd8^tm1b小鼠的大脑结构和神经变化：MRI 分析显示，Pdzd8^tm1b小鼠的小脑核相对体积减小，而副嗅球和初级嗅皮层的相对体积增加。此外，Pdzd8^tm1b小鼠的成年神经发生减少，海马体和嗅球中的 EdU 标记细胞密度降低。同时，Pdzd8^tm1b小鼠的树突棘密度在海马体 CA1 区和嗅球颗粒细胞层增加。基因表达分析表明，Pdzd8^tm1b小鼠大脑中的内质网应激（如 ATF4 和 HSPA5）和线粒体融合（如 MFN1、MFN2 和 OPA1）标记物的 mRNA 转录水平上调。

研究结论和讨论部分强调了这些发现的重要意义。首先，研究确定了自闭症行为是 PDZD8 双等位基因破坏在人类和小鼠中的常见结果，这为相关疾病的诊断和研究提供了重要依据。其次，Pdzd8^tm1b小鼠表现出的多种异常，提示与 PDZD8 缺乏相关的共病范围可能比目前认识的更广泛。这一研究不仅有助于深入理解 IDDADF 的发病机制，也为未来开发针对这些疾病的治疗方法提供了新的方向。然而，研究也存在一定的局限性，如已知的 IDDADF 病例数量较少，部分小鼠实验未使用平衡数量的雄性和雌性小鼠，对内质网应激和线粒体融合标记物的评估仅停留在 mRNA 水平等。但这些不足也为后续研究指明了方向，相信在未来，随着研究的不断深入，我们对 PDZD8 相关疾病的认识将更加全面和深入，有望为患者带来更多的希望。