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空军军医大学等机构的研究人员为明确侵袭性肺腺癌病理亚型的影响，开展相关研究，发现不同亚型在多方面存在差异，可指导诊疗。
肺癌，这个隐匿在人体肺部的 “杀手”，每年都无情地夺走无数生命。在肺癌的众多类型中，肺腺癌占据了相当大的比例，而侵袭性肺腺癌更是其中的 “主力军”。如今，虽然对高风险人群进行筛查和早期治疗，在一定程度上提高了患者的生存率，但令人困惑的是，同一阶段的患者，尤其是早期患者，预后却大相径庭。这背后的原因究竟是什么呢？原来，侵袭性肺腺癌有着不同的组织学形态和生物学特性，这些差异就像隐藏在黑暗中的 “密码”，影响着患者的预后和治疗效果。为了揭开这些 “密码”，空军军医大学等机构的研究人员开展了一项关于侵袭性肺腺癌病理亚型的研究。
这项研究成果意义重大，它全面揭示了侵袭性肺腺癌不同病理亚型在流行病学、生物学特性方面的差异，以及这些差异如何影响临床治疗决策，为临床医生评估患者预后、选择合适的手术方式和辅助治疗手段提供了重要的参考依据。该研究发表在《World Journal of Surgical Oncology》杂志上。
在研究方法上，研究人员进行了大量的文献调研工作，广泛收集和分析了众多已有的研究数据。同时，还涉及到基因检测技术，以此来探究不同病理亚型的基因变异情况；利用免疫组化技术，研究相关生物标志物的表达特征；通过对不同样本队列的分析，了解病理亚型与临床特征之间的关系。
下面来详细看看研究结果。
- 流行病学特征
- 人群分布：侵袭性肺腺癌从鳞屑状（lepidic）到腺泡状 / 乳头状（acinar/papillary）再到微乳头状 / 实性（micropapillary/solid）亚型，逐渐呈现出更具侵袭性和更低分化的特点。一般来说，腺泡状亚型最为常见，但乳头状亚型在一些病例中也较为突出，这可能是由于腺泡状 / 乳头状亚型的形态存在变异性，导致观察者之间的解读存在差异。随着肿瘤体积和分期的增加，鳞屑状亚型逐渐减少，而微乳头状 / 实性亚型逐渐增加。虽然微乳头状 / 实性亚型预后较差，但在侵袭性肺腺癌中所占比例较低。不过，即使这些亚型占比不高，只要存在微乳头状 / 实性模式（即使不占主导），也会导致预后不良。
- 与性别和吸烟的相关性：来自日本的研究表明，微乳头状 / 实性亚型中男性（64.4%）和吸烟者（74.0%）的比例较高，而鳞屑状亚型中男性（44.3%）和吸烟者（43.2%）的比例相对较低。亚洲的研究还显示，鳞屑状亚型在女性和非吸烟者中更为常见，而实性亚型在男性和吸烟者中更为常见。但由于样本量和种族的差异，这种关联还需要大规模的流行病学调查进一步确认。
- 与其他组织学特征的相关性：侵袭性肺腺癌的恶性组织学特征，如肿瘤经气腔播散（STAS）、胸膜侵犯和淋巴管血管侵犯等，与临床特征和病理亚型相关。例如，韩国的一项研究发现，STAS 在微乳头状亚型中最为常见，在鳞屑状亚型中则很少见；在肿瘤直径≤3cm 的肺腺癌中，鳞屑状模式 < 50% 的病例比≥50% 的病例表现出更多的淋巴管血管侵犯和胸膜侵犯。
- 与影像学特征的相关性：侵袭性肺腺癌在影像学上有多种表现，如磨玻璃影（GGO）、混合磨玻璃影（mGGO）、纯实性结节等。微乳头状 / 实性模式主要出现在纯实性结节中，在 GGO 中很少见。此外，CT 图像上结节的体积倍增时间（VDT）和质量倍增时间（MDT）、肿瘤阴影消失率（TDR）以及正电子发射断层扫描（PET）上的最大标准化摄取值（SUVmax）等指标，在不同病理亚型中也存在差异。基于 CT 图像特征的深度学习技术模型，在预测肺腺癌病理分类方面表现出较高的效率。
- 生物学特征
- 基因突变：不同病理亚型与特定的基因突变存在关联。表皮生长因子受体（EGFR）突变在亚洲人群中较为常见，大多数研究表明，鳞屑状模式的比例与 EGFR 突变呈正相关，而实性模式的比例与 EGFR 突变呈负相关，实性亚型的 EGFR 突变率最低，鳞屑状亚型最高。KRAS 突变在西方患者中较为典型，与 EGFR 突变相互排斥，主要存在于侵袭性肺腺癌的实性亚型中，在鳞屑状亚型中很少见。间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排约发生在 5% 的肺腺癌中，在实性亚型中更为典型，在鳞屑状亚型中较少见。此外，ROS1、RET、MET 等罕见基因突变在实性亚型中也更为常见，BRAF V600E 突变主要存在于微乳头状亚型中。TP53 突变是肺腺癌中最常见的肿瘤抑制基因突变，与癌症的发生和进展相关，在实性亚型中的突变率高达 > 60%，在鳞屑状亚型中约为 10%。
- 生物标志物：免疫组化有助于识别肺癌的组织学成分。甲状腺转录因子 - 1（TTF-1）和 Napsin A 是肺腺癌的标志物，p63、p40 和 CK5/6 是肺鳞癌的标志物。在诊断低分化的肺腺癌实性亚型时，利用 TTF-1 和黏液染色确定肿瘤为肺腺癌至关重要。此外，一些生物标志物的表达在不同病理亚型中存在差异，如磷酸化 c-Met、细胞质雌激素受体 β（ERβ）、细胞周期蛋白依赖性激酶亚基 2、C-X-C 基序趋化因子配体 14 等，但这些指标的敏感性和特异性不足以区分侵袭性肺腺癌的五种主要病理亚型。Ki-67 常用于评估肿瘤增殖，与预后不良相关，在实性亚型中的表达水平最高，在鳞屑状亚型中最低。程序性细胞死亡配体 1（PD-L1）的过表达是肿瘤免疫逃逸的主要机制之一，在实性亚型中表达更为普遍，在 AIS、MIA 或鳞屑状亚型中很少出现。肿瘤突变负荷（TMB）是免疫检查点抑制剂（ICIs）的新预测生物标志物，在实性亚型中最高。
- 肿瘤微环境（TME）：肿瘤微环境在调节癌症进展和影响治疗效果方面起着关键作用，不同病理亚型的肿瘤微环境存在差异。巨噬细胞是肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞类型，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向 M2 型极化，促进肿瘤生长、侵袭和转移，在实性和微乳头状形态中富集。T 细胞是介导抗肿瘤免疫的核心，其抗肿瘤免疫反应依赖于 CD4?和 CD8? T 细胞与肿瘤抗原的相互作用，随着恶性程度的增加，免疫细胞数量增加，尤其是在实性亚型中，CD4? T 细胞、CD8? T 细胞、B 细胞（CD19?）和单核细胞（CD11b?）的浸润明显高于其他亚型。癌症相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境中最丰富的基质细胞，在肺腺癌的组织学进展中起着关键作用，通过旁分泌 TGF-β 信号诱导组织学转变。单细胞技术揭示了肿瘤微环境的复杂性，发现实性亚型上调能量和物质代谢活动，具有更强的免疫逃逸能力。不同病理亚型的肿瘤微环境存在从低级别（鳞屑状）的 “免疫沙漠” 到中级别（腺泡状和乳头状）的 “免疫激活” 再到高级别（微乳头状、实性和复杂腺体）的 “免疫耗竭” 的变化。
- 临床管理
- 预后：组织病理学分期有助于进一步区分肺腺癌的预后。鳞屑状亚型预后最好，微乳头状 / 实性亚型预后最差，腺泡状 / 乳头状亚型预后中等。非主导组织学模式也会影响预后，鳞屑状模式的存在和比例与预后呈正相关，微乳头状 / 实性模式的存在和比例与预后呈负相关。同时，一些特殊的组织学生长模式，如筛状、融合腺体和丝状模式，也与预后相关，需要进一步区分和研究。
- 对手术的影响：不同病理亚型的侵袭性肺腺癌淋巴结转移和复发率不同，可能受益于不同的手术方式。对于鳞屑状亚型，是否可以避免肺叶切除术仍需进一步研究，但一些回顾性研究表明，亚肺叶切除术和有限的纵隔淋巴结清扫术可能是可行的。而微乳头状 / 实性模式与较高的淋巴结和隐匿性淋巴结转移率相关，可能需要更广泛的切除，包括肺叶切除术和完全的纵隔淋巴结清扫术。不过，术前活检和术中冰冻切片（FS）诊断的代表性和准确性是影响病理亚型指导手术方式选择的关键因素。
- 辅助治疗：辅助化疗对不同病理亚型的侵袭性肺腺癌效果不同，可能对微乳头状 / 实性亚型的无病生存期（DFS）有益，但对其他亚型的总生存期（OS）无明显益处。靶向药物如 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）和 ALK-TKIs，在治疗肺腺癌方面有一定效果，但不同病理亚型的治疗反应不同。EGFR-TKIs 可能对鳞屑状亚型更有益，而实性亚型可能从 KRAS-TKIs 和 ALK-TKIs 中受益，但 KRAS-TKIs 的临床试验效果未达预期。免疫检查点抑制剂（ICIs）在实性亚型中可能更有效，因为实性亚型具有较高的 TMB 和 PD-1 表达，但 EGFR 阳性的肺腺癌对 ICIs 反应不佳。
研究结论和讨论部分强调，不同病理类型的侵袭性肺腺癌在流行病学、生物学特征上存在显著差异，这些差异为评估预后、选择手术方法和辅助治疗提供了重要指导。然而，目前仍有许多问题有待解决。例如，高级别模式的临界值以及如何据此指导肺腺癌的治疗还需要进一步研究；诊断病理模式需要更精确的指导，以减少主观误差，人工智能辅助诊断或许能提高准确性；微乳头状 / 实性亚型对化疗药物的敏感性尚不明确，基于病理亚型的患者来源类器官（PDO）和患者来源异种移植（PDX）模型的药敏试验很有必要；肿瘤微环境细胞的空间相互作用以及促进恶性进展的分子特征也需要进一步分析。深入研究肿瘤微环境和侵袭性肺腺癌的组织学进展，有望揭示影响其恶性进展的关键途径，开发针对肿瘤微环境的新型药物，为肺腺癌的治疗开辟新的道路。
