揭示 FGFR 基因在子宫肌瘤发生中的关键作用：为精准治疗带来新希望

为探究 FGFRs 在子宫肌瘤（UL）中的作用，研究人员分析多种数据，发现 FGFR 激活，确立其在 UL 发生中的作用。

　　子宫肌瘤（Uterine leiomyomas，UL）是一种常见的妇科疾病，它源自子宫肌层，是女性中最为常见的肿瘤。想象一下，子宫就像一座孕育生命的 “小房子”，而子宫肌瘤就像是在这座 “小房子” 里突然冒出来的 “小疙瘩”。据统计，高达 70% 的女性在 50 岁之前会患上子宫肌瘤，大约每四个人中就有一人会出现症状，比如异常子宫出血、盆腔疼痛，甚至还可能导致不孕。目前，针对子宫肌瘤的治疗手段十分有限，唯一的根治方法就是手术切除，但这种方法具有侵入性。在美国，子宫肌瘤相关的治疗费用甚至超过了结直肠癌和乳腺癌的总和。更让人头疼的是，虽然已经发现了多种子宫肌瘤的分子亚型，但仍有大约 10% 的子宫肌瘤遗传驱动因素未被发现，而且潜在的次要驱动因素也尚不明确。

在这样的背景下，来自芬兰赫尔辛基大学等多个研究机构的研究人员，如 Vilja Jokinen、Aurora Taira 等，展开了一项意义重大的研究。他们的研究成果发表在《BJC Reports》上，为我们深入了解子宫肌瘤的发病机制带来了新的曙光。

为了深入探究子宫肌瘤的奥秘，研究人员采用了多种先进的技术方法。他们收集了芬兰（2677 例）和瑞典（372 例）的子宫肌瘤样本及对应的正常子宫肌层样本。运用了 RNA 测序（RNA-seq）、Sanger 测序、下一代测序、Nanopore 测序等多种测序技术，还结合了 SNP 阵列数据进行分析。同时，通过全基因组关联研究（GWAS）来探究 FGFR 基因在子宫肌瘤易感性方面的作用。

下面让我们一起来看看研究人员都有哪些重要发现：

1. FGFR1 和 FGFR2 的体细胞点突变：研究人员从 RNA-seq 数据的突变检测中发现了 FGFR2 的癌症相关热点突变，以及 FGFR1 的突变。进一步筛查整个子宫肌瘤样本集后，又检测到了另一种癌症相关热点突变。除了 FGFR2 p.Pro363Ser 外，所有 FGFR 突变均被证实为体细胞突变12。
2. FGFR2 - ERC1 融合基因和 FGFR 基因的结构变异：在 RNA-seq 数据集中，研究人员在一个无其他已知驱动改变的子宫肌瘤中发现了 FGFR2 的一个框内融合基因 FGFR2 - ERC1，并且通过 Nanopore 长读测序数据的 SV 分析也证实了这一发现。此外，还在 Nanopore 数据中检测到了 FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4 的结构变异，但除了 FGFR2 - ERC1 融合外，FGFR 基因内未发现其他基因内断点23。
3. 8 号染色体增益驱动 FGFR1 过表达：通过对 2030 例有 SNP 阵列数据的子宫肌瘤分析，发现 8 例存在与 FGFR1 重叠的染色体增益。对其中部分样本的 RNA-seq 数据和 qPCR 分析显示，4/8 的子宫肌瘤出现了 FGFR1 过表达。同时，虽然在许多子宫肌瘤中也看到了与其他三个 FGFR 基因重叠的大增益区域，但并未观察到这些基因的过表达45。
4. FGFR 位点的低甲基化：研究人员检测了 FGFR 基因转录起始位点（TSS）上下游 15Kbp 的 CpG 甲基化谱，发现 HMGA2 亚型的子宫肌瘤在 FGFR2 第二个内含子周围的甲基化水平略低于其他亚型和正常子宫肌层样本。而且，他们还观察到一组子宫肌瘤具有启动子低甲基化和 FGFR2 高表达的特征，这表明 FGFR2 和 FGFR3 的低甲基化可能导致这些基因在部分子宫肌瘤中过表达67。
5. FGFRs 与子宫肌瘤易感性：通过对包含 58,390 例子宫肌瘤病例和 493,433 名女性对照的 GWAS 分析，研究人员发现了一个与子宫肌瘤显著相关的位点，该位点位于 FGFR4 上游 80Kbp 处。后续分析还确定 FGFR4 是风险等位基因的最显著表达数量性状基因座（eQTL），风险等位基因携带者在子宫肌层和子宫肌瘤中 FGFR4 表达均增加8。
6. FGFR 突变的子宫肌瘤的临床信息：大多数具有 FGFR 编码突变、融合基因或 FGFR 基因增益和过表达的子宫肌瘤在组织病理学评估中被归类为传统型子宫肌瘤。携带 FGFR2 种系突变的患者诊断年龄和子宫切除年龄最小，肿瘤尺寸最大9。

综合以上研究结果，研究人员得出结论：FGFR 基因在部分子宫肌瘤中通过多种机制被激活，包括热点突变、拷贝数增加、融合基因以及调控区域的低甲基化等。这些发现确立了 FGFR 信号通路在子宫肌瘤发生中的重要作用。同时，研究还发现 FGFR 激活改变在许多癌症类型中很常见，这也引发了人们对 FGFR 突变的子宫肌瘤是否具有更高恶性转化潜力的思考，不过这还需要更多研究来证实。

这项研究意义非凡，它为我们理解子宫肌瘤的发病机制提供了新的视角，也为未来的治疗开辟了新的方向。目前，针对子宫肌瘤的治疗手段有限且具有侵入性，而研究结果提示，未来如果能够通过非侵入性方法对子宫肌瘤进行分子分类，那么 FGFR 抑制剂有可能成为治疗 FGFR 突变的子宫肌瘤的新选择。虽然现有的 FGFR 抑制剂存在一些副作用，但随着新型抑制剂的不断研发，或许在不久的将来，子宫肌瘤患者能够迎来更有效、更安全的治疗方案。