《Cell Death and Disease》S100A2—— 肾透明细胞癌治疗新靶点：开启攻克癌症代谢重编程的大门

为探究 S100A2 在肾透明细胞癌（ccRCC）中的作用，浙江大学医学院附属第一医院研究人员开展相关研究，发现 S100A2 可促进 ccRCC 转移，为治疗提供潜在靶点。

　　

肾透明细胞癌研究新突破：S100A2 成为潜在治疗靶点

在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，癌症就像一群失控的 “捣乱分子”，肆意破坏身体的正常秩序。肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）便是其中一种极具恶性的 “捣乱分子”，它在肾癌中占比高达 75 - 80%，每年在全球范围内夺走约 102,000 人的生命。尽管现代医学在诊断和治疗方面不断进步，但 ccRCC 患者的预后情况依旧不容乐观。

癌细胞有着独特的 “生存之道”，即使在氧气充足的情况下，它们也更喜欢通过一种被称为 “瓦伯格效应（Warburg effect）” 的方式来代谢葡萄糖，就像放着平坦大道不走，非要走崎岖小路一样。而 ccRCC 与正常肾脏组织相比，在各种代谢过程中都发生了显著改变，尤其是葡萄糖代谢，这成为了 ccRCC 代谢转变的关键环节。

在众多参与细胞活动的蛋白中，S100 蛋白家族引起了科学家们的注意。这个家族有 25 个成员，它们参与了细胞增殖、迁移等多种对癌症发生和发展至关重要的过程。其中，S100A2 在肿瘤中的作用却十分矛盾，在一些癌症中它像个 “守护者”，发挥抑制肿瘤的作用；但在另一些癌症里，它又变成了 “帮凶”，促进肿瘤的生长和转移。这种双重身份让科学家们摸不着头脑，也引发了他们强烈的好奇心：S100A2 在 ccRCC 中到底扮演着什么角色呢？

为了揭开这个谜团，浙江大学医学院附属第一医院的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一系列研究，最终发现 S100A2 通过与转录因子 HNF1A 相互作用，促进了葡萄糖转运蛋白 GLUT2 的转录。这一过程就像是 S100A2 给 HNF1A “递了个信号”，让 HNF1A 去激活 GLUT2 的转录，从而增强了癌细胞对葡萄糖的摄取和代谢，推动了 ccRCC 的恶性进展。这一发现意义重大，为转移性 ccRCC 的治疗指明了新的方向，S100A2 有望成为未来治疗 ccRCC 的潜在靶点。该研究成果发表在《Cell Death and Disease》期刊上。

研究人员在探索过程中运用了多种关键技术方法。他们从浙江大学医学院附属第一医院收集了 110 例 ccRCC 组织样本，通过免疫组化（IHC）技术检测 S100A2 的表达水平。同时，培养了多种细胞系，如人肾透明细胞癌细胞系 769 - P、786 - O 等，利用 Transwell 迁移和侵袭实验来检测细胞的迁移和侵袭能力。此外，RNA 测序（RNA - seq）技术也发挥了重要作用，帮助研究人员分析基因表达变化，探索 S100A2 影响 ccRCC 的潜在分子机制。

下面让我们详细看看研究人员都有哪些重要发现：

1. S100A2 高表达与 ccRCC 患者预后不良相关：研究人员利用 TCGA 数据库进行生存分析，发现 S100A2 和 S100A11 高表达与 ccRCC 患者较差的预后显著相关。进一步研究发现，有转移的患者 S100A2 表达更高，且在肿瘤晚期 S100A2 表达上调。通过对 110 例 ccRCC 患者肿瘤样本的检测，也证实了 S100A2 表达在转移性样本中更高，且与肿瘤转移和 TNM 分期显著相关。

2. S100A2 促进 ccRCC 细胞体外迁移和侵袭：研究人员检测了不同 ccRCC 细胞系中 S100A2 的表达，发现 769 - P 和 786 - O 细胞中表达较高。通过 shRNA 敲低 S100A2 以及 CRISPR - Cas9 敲除 S100A2，发现细胞的迁移和侵袭能力下降；而过表达 S100A2 则促进了 OSRC - 2 和 ACHN 细胞的迁移和侵袭，且这一过程不影响细胞增殖。

3. S100A2 促进体内肿瘤转移：将过表达 S100A2 的 OSRC - 2 细胞通过尾静脉注射到 BALB/c 小鼠体内，7 周后发现 S100A2 - OE 组肺组织中的转移性肿瘤数量更多，肿瘤浸润更明显，小鼠体重也有所下降。将细胞注射到小鼠肾包膜下，8 周后也得到了类似结果，表明 S100A2 在体内能够促进肿瘤转移。

4. S100A2 调节 ccRCC 中的糖酵解途径：对 S100A2 过表达和敲除的细胞系进行 RNA - seq 分析，发现差异表达基因（DEGs）富集在葡萄糖代谢和碳代谢途径。通过 NMR - based 代谢组学分析、检测细胞外酸化率（ECAR）、葡萄糖摄取和乳酸分泌等实验，证实 S100A2 能够调节 ccRCC 细胞的糖酵解过程，且使用葡萄糖抑制剂 2 - DG 可抑制 S100A2 过表达促进的细胞侵袭和迁移。

5. S100A2 通过调节 GLUT2 表达增强 Warburg 效应：分析 RNA - seq 数据发现 GLUT2 在 S100A2 调控的糖代谢中差异表达明显。研究表明，S100A2 敲除会降低 GLUT2 表达，而过表达则会促进其表达。敲低 GLUT2 可抑制 S100A2 过表达增强的细胞迁移和侵袭能力，以及糖代谢相关表型，且 S100A2 对 GLUT2 的调节不受 VHL - HIF1α 的影响。

6. S100A2 与 HNF1A 相互作用促进 GLUT2 的转录调控：荧光素酶报告实验显示 S100A2 过表达增强了 GLUT2 的启动子活性。通过预测和实验筛选，发现 S100A2 与 HNF1A 相互作用，且二者在细胞核中显著共定位。敲低 HNF1A 会降低 GLUT2 的表达，进一步验证了 HNF1A 在调节 GLUT2 中的作用。研究还发现 S100A2 与 HNF1A 的反式激活结构域特异性结合，且 S100A2 可促进 HNF1A 招募更多的 RNA 聚合酶 II，从而增强 GLUT2 的表达。

综合上述研究，S100A2 在 ccRCC 的发生、发展中扮演着重要角色，它通过与 HNF1A 相互作用，增强 GLUT2 的转录，促进癌细胞对葡萄糖的摄取和代谢，进而推动 ccRCC 的转移。这一研究不仅揭示了 S100A2 在 ccRCC 中的作用机制，也为转移性 ccRCC 的治疗提供了潜在的新靶点。不过，研究也存在一定的局限性，比如 S100A2 在招募 RNA 聚合酶 II 的具体分子机制以及对转录延伸过程的影响还需要进一步探索。但无论如何，这项研究为 ccRCC 的治疗带来了新的希望，相信在未来，随着研究的不断深入，科学家们能够找到更多治疗 ccRCC 的有效方法，让更多患者受益。