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研究人员针对二元配对数据缺失值问题，开展 GEE 方法研究，结果表明该方法优势显著，意义重大。
在医学研究的广阔领域中，临床研究常常需要比较不同治疗方法的效果。当涉及到二元配对数据（比如对同一批患者在治疗前后进行评估，或者同时接受两种不同干预的效果对比）时，判断一种治疗方法是否不劣于另一种是关键问题。然而，现实却给研究人员出了难题，在这些研究中，数据缺失的情况频繁出现。以往的研究方法，如 Nam 和 Tango 提出的方法，虽然在处理完全观测数据时表现出色，但面对含有缺失值的数据却无能为力，这就导致大量潜在信息被浪费，统计效能大打折扣，进而可能影响对治疗效果的准确评估。
为了解决这些问题，来自 Charité - Universit?tsmedizin 的 Johannes Hengelbrock、Frank Konietschke 等人组成的研究团队开展了深入研究。他们的研究成果发表在《BMC Medical Research Methodology》上。该研究提出了一种基于广义估计方程（Generalized Estimating Equations，GEE）的灵活方法，用于估计风险差异的置信区间（Confidence Interval，CI），旨在为处理二元配对数据中的缺失值问题提供更有效的解决方案。
研究人员在本次研究中主要运用了以下关键技术方法：首先是模拟数据生成，通过 R 语言中的 bindata 包生成相关的二元数据，并按照特定规则引入缺失值，以模拟不同的缺失数据模式，包括完全随机缺失（Missing Completely at Random，MCAR）和随机缺失（Missing at Random，MAR） 。其次是多种统计方法的运用，包括基于完全观测对的传统方法（如 Nam/Tango 方法）、多重填补（Multiple Imputation，MI）构建 Wald 型置信区间的方法、混合置信区间（hybrid CIs）方法以及新提出的 GEE 方法。通过这些方法对模拟数据进行分析和比较。
下面来看具体的研究结果：
- 当非劣效性界值等于真实风险差异时：在无缺失数据的情况下，四种方法的功效相近，且接近名义单侧 α 水平（5%）。在 MCAR 缺失模式下，随着样本量增加，所有方法的功效都接近 5% ，小样本时则低于该水平。在 MAR 缺失模式下，Nam/Tango 和 Nam/Tango (MI) 方法的功效接近预期的 5% ，而 GEE 方法在样本量小于 100 时功效略高于 5%，在高患者内相关性和大量不平衡缺失的情况下，即使样本量达到 200，其功效仍超过 5%，大样本时才收敛到名义水平。混合 CI 在某些场景下功效过高（接近 20%），高患者内相关性和大样本时又低于 5%。在覆盖率方面，MCAR 模式下所有方法的覆盖率都接近或高于 90%，MAR 模式下 GEE 方法在小样本（n≤100）时覆盖率略低于 90%，而混合 CI 的覆盖率远低于 90%。
- 当非劣效性界值大于真实风险差异时：无缺失数据时，所有方法功效随样本量增加而增加，且在 VISIT STROKE 研究设定的参数下（ρ = 0.37，n = 507），所有方法功效为 80% ，同时功效随患者内相关性增加而增加。MCAR 模式下，所有方法功效随缺失概率增加而降低，其中基于完全观测对的 Nam/Tango 方法下降最明显，GEE 方法功效略高于 Nam/Tango (MI) 和混合 CI，尤其是在高正患者内相关性场景下。MAR 模式下，虽然混合 CI 功效最高，但因其 I 型错误率膨胀，GEE 方法在所有方法中功效最高，MI 方法相较于原始 Nam/Tango 方法也有所提升。在覆盖率方面，混合 CI 在 MAR 模式下覆盖率明显低于 90%，其他方法覆盖率高于 90% 且随样本量增加接近名义水平。在区间宽度方面，MCAR 模式下 GEE 方法的置信区间最窄，MAR 模式下混合 CI 区间最窄，但要考虑其膨胀的 I 型错误率。
在对 VISIT STROKE 研究的样本量计算进行重新分析时发现，若预期有 20% 的评估数据缺失，Nam/Tango 方法需要 634 名患者，而采用 MI 改进的 Nam/Tango (MI) 方法所需样本量为 594 名，新提出的 GEE 方法更为高效，仅需 590 名患者。
研究结论和讨论部分指出，在无缺失数据的场景下，基于 GEE 方法构建的置信区间在功效和区间宽度上与其他方法相当；在 MCAR 场景中，所有考虑的方法都比 Tango 的区间有所改进，GEE 区间在功效和区间宽度上略胜一筹；在不平衡缺失数据（MAR）场景下，混合方法的 I 型错误率膨胀，而 GEE 方法在中到大样本时仍能表现出较好的行为，在备择假设下功效最高。此外，GEE 方法还具有独特优势，它能够纳入额外的协变量，从而控制潜在混杂因素的影响，并检验治疗交互效应。不过，GEE 方法也存在局限性，即缺乏封闭形式的样本量公式，但可以通过基于模拟的样本量规划来解决。
总体而言，该研究提出的 GEE 方法为处理二元配对数据缺失值问题提供了更强大、灵活的解决方案，在医学研究的统计分析中具有重要意义，有助于更准确地评估治疗效果，推动临床研究的发展。
