《Leukemia》白血病干细胞：预测非强化治疗急性髓系白血病患者临床结局的新指标

为探究非强化治疗急性髓系白血病（AML）患者的预后因素，阿姆斯特丹大学医学中心的研究人员开展研究，发现 CD34+CD38-白血病干细胞（LSC）状态与患者预后显著相关，为治疗决策提供参考。

　　

一、研究背景

在血液疾病的治疗领域，急性髓系白血病（AML）一直是一个棘手的难题。对于那些无法接受大剂量化疗（IC）和后续干细胞移植的 AML 患者来说，治疗选择十分有限。目前，他们通常接受低甲基化药物（HMA）的非强化治疗。然而，HMA 单药治疗并不能治愈疾病，只是延长患者的生存时间，且治疗会持续到疾病进展。

现有的欧洲白血病网（ELN）风险分类是针对强化治疗设定的，并不适用于接受 HMA 治疗的患者。虽然最近建立了针对非强化治疗患者的风险分类，但大多基于含维奈克拉的方案。此外，在强化治疗患者中，治疗后残留白血病细胞水平（可测量残留病，MRD）是一个重要的预后因素，但在接受 HMA 非强化治疗的患者中，MRD 的临床相关性尚未明确。在之前的研究中，使用地西他滨治疗的患者，MRD 与生存率并无显著关联。

白血病干细胞（LSC）在强化治疗患者中具有预后价值，可在诊断、诱导治疗后以及移植前后评估中发挥作用。但在接受 HMA 治疗的 AML 患者中，LSC 的预后相关性并不清楚。因此，开展一项针对这部分患者 LSC 预后价值的研究迫在眉睫，这对于优化治疗方案、改善患者预后具有重要意义。

二、研究概况

为了解决上述问题，阿姆斯特丹大学医学中心（Amsterdam UMC）等多个机构的研究人员共同开展了研究。研究聚焦于年龄在 66 岁及以上、接受地西他滨联合实验药物伊布替尼或安慰剂治疗的 AML 患者，旨在确定使用多参数流式细胞术测量的 LSC 在这类患者中的预后相关性。该研究成果为非强化治疗 AML 患者的临床管理提供了新的思路和依据，相关研究发表于《Leukemia》杂志。

研究人员采用了多参数流式细胞术来测量 LSC，通过对患者样本的检测，分析 LSC 的特征。同时，对患者进行长期随访，收集生存数据、疾病复发情况等信息。研究中的患者来自 HOVON-SAKK135 试验，这为研究提供了丰富且具有代表性的样本队列。

三、研究结果

1. LSC 与患者生存和复发的关系：研究共纳入 144 例患者，对其中 113 例患者在诊断时评估了 LSC 负荷。以之前确定的 0.03% 为临界值，发现 LSC 阳性（LSC^pos）患者总生存期（OS）较短但不显著，无事件生存期（EFS）则显著更短，且复发率更高，但达到完全缓解（CR）、血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CRi）或形态学无白血病状态（MLFS）的比例较低。重新确定适用于 HMA 治疗患者的临界值为 0.01% 后，LSC^pos患者的 OS 显著较差，达到 CR、CRi 或 MLFS 后复发时间显著缩短。多变量校正后，LSC^pos患者的 OS 仍较差，EFS 更短，治疗失败发生率更高，且 LSC 阴性（LSC^neg）患者更易达到 CR、CRi 或 MLFS 。

2. 治疗后 LSC 状态的预后价值：治疗三个周期后，重新确定评估 LSC 状态的临界值为 0.001%。结果显示，LSC^pos患者的 OS 显著短于 LSC^neg患者，复发率更高，几乎所有 LSC^pos患者在一年内复发。多变量分析表明，LSC 状态是独立的预后因素。此外，LSC^neg患者在三个周期 HMA 治疗后能接受更多周期的治疗。

3. LSC 联合 MRD 对预后的影响：基于 LSC 和 MRD 结果的联合生存分析显示，LSC 和 MRD 均为阳性的患者在 6 个月内全部复发，而在其他组中，生存情况主要由 LSC 结果决定，单独的 MRD 状态并未导致生存差异。

4. HMA 对 LSC 负荷的影响及 LSC 的监测价值：研究发现，HMA 可以根除部分患者的 LSC，治疗三个周期后，60% 的患者 LSC 负荷下降。对于治疗三个周期后 LSC^neg的复发患者，90% 的患者复发样本中 LSC 负荷高于三个周期后的测量值或呈 LSC^pos结果，表明 LSC 可用于监测 HMA 治疗患者的复发情况。

四、研究结论与讨论

在 HMA 单药治疗的背景下，该研究首次证实了残留 LSC 具有预后价值。与之前研究中 MRD 与预后无关或预后影响较小不同，LSC 在诊断时，尤其是 HMA 治疗后的状态具有较高的预后价值。治疗三个周期后，LSC 是预测一年内复发的重要因素。

然而，目前如何将 LSC 测量应用于临床实践仍有待探索，因为大剂量化疗或干细胞移植等挽救治疗对于这些患者并不可行。对于三个周期 HMA 治疗后 LSC^neg的患者，可继续当前治疗；而对于 LSC^pos患者，虽然还能接受几个周期的 HMA 治疗，但也可考虑其他治疗选择，如停止治疗、增加靶向治疗或参加临床试验。此外，当前 IC 不适用患者的标准治疗是 HMA 联合维奈克拉，LSC 负荷在这种治疗方案中的作用仍需进一步评估。

总的来说，该研究为非强化 HMA 治疗的 AML 患者提供了重要的预后指标，有助于医生更精准地制定治疗决策，为改善患者的治疗效果和生存质量开辟了新的方向。但在临床应用方面还面临一些挑战，后续研究可围绕如何更好地将 LSC 测量融入临床实践展开，进一步推动 AML 治疗领域的发展。