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法国里尔大学的研究人员开展 MAIA 研究，评估 D-Rd 方案对不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者疗效，发现该方案可显著改善 PFS 和 OS，支持其一线使用。
# 达雷妥尤单抗联合方案为骨髓瘤患者带来新曙光
在血液系统疾病的领域中，多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种较为棘手的恶性肿瘤。它源于骨髓中的浆细胞异常增生，这些异常细胞不仅会在骨髓中疯狂 “扎根”，还会随着血液循环 “流窜” 到身体各处，对骨骼、肾脏、免疫系统等造成严重破坏。在过去，对于不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（newly diagnosed multiple myeloma，NDMM）患者而言，治疗选择相对有限，治疗效果也差强人意，患者的生存质量和生存时间都受到极大影响。
随着医学研究的不断深入，新的治疗药物和方案不断涌现。达雷妥尤单抗（daratumumab）作为一种针对 CD38 靶点的人 IgGκ 单克隆抗体，具有直接抗肿瘤和免疫调节的双重机制，它能精准地识别并结合 MM 细胞表面的 CD38 分子，进而发动对癌细胞的 “攻击”，展现出强大的抗癌潜力，已获批用于复发或难治性 MM 以及与标准治疗方案联合用于 NDMM 的治疗。为了进一步探索达雷妥尤单抗在不适合移植的 NDMM 患者治疗中的价值，法国里尔大学（University of Lille）的 Thierry Facon 等研究人员开展了一项名为 MAIA（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02252172）的多中心、随机、开放标签的 3 期研究，该研究成果为这部分患者的治疗带来了新的希望，相关论文发表于《Leukemia》杂志。
研究人员为了开展这项研究，招募了 737 名不适合移植的 NDMM 患者。这些患者被随机分为两组，一组接受达雷妥尤单抗联合来那度胺和地塞米松（D-Rd）治疗，另一组仅接受来那度胺和地塞米松（Rd）治疗。研究过程中，严格按照国际骨髓瘤工作组标准评估患者的病情缓解和疾病进展情况，采用下一代测序技术（使用 clonoSEQ? 检测）检测微小残留病（minimal residual disease，MRD）。同时，运用统计分析方法，如使用 log-rank 检验比较治疗组间的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS），用 Cochran–Mantel–Haenszel 卡方检验比较缓解率等，以确保研究结果的科学性和可靠性。
研究结果令人振奋。在患者基本情况方面，两组患者的基线特征保持良好平衡，D-Rd 组和 Rd 组的中位治疗持续时间分别为 47.5 个月和 22.6 个月，且 D-Rd 组的治疗中断比例更低。
从疗效数据来看，D-Rd 方案展现出显著优势。在中位随访 64.5 个月时，D-Rd 组的中位 PFS 达到 61.9 个月，而 Rd 组仅为 34.4 个月（HR，0.55；95% CI，0.45–0.67；P<0.0001）；D-Rd 组的 60 个月 PFS 率为 52.1%，Rd 组为 29.6%。在各年龄亚组中，D-Rd 方案均能显著改善 PFS，例如年龄 < 70 岁的患者，D-Rd 组的中位 PFS 未达到，而 Rd 组为 39.2 个月（HR，0.35；95% CI，0.21–0.56；P<0.0001） 。在 OS 方面，D-Rd 组的中位 OS 未达到，Rd 组为 65.5 个月（HR，0.66；95% CI，0.53–0.83；P=0.0003） ，60 个月 OS 率分别为 66.6% 和 53.6%。年龄≥70 岁的各亚组中，虽然部分亚组的 OS 改善差异未达到统计学显著性，但整体趋势显示 D-Rd 方案具有生存优势。
在缓解深度和 MRD 方面，D-Rd 方案表现更为出色。D-Rd 组的总体缓解率（overall response rate，ORR）为 92.9%，明显高于 Rd 组的 81.6%；达到完全缓解或更好（≥CR）的比例为 51.1%，而 Rd 组仅为 30.1%；D-Rd 组的 MRD 阴性率为 32.1%，远高于 Rd 组的 11.1%，且持续 MRD 阴性（≥12 个月和≥18 个月）的比例也显著更高（P<0.0001）。随着 D-Rd 治疗时间的延长，缓解深度不断加深，≥CR 率从 6 个月的 8.2% 增加到 48 个月的 51.1%，MRD 阴性率从 12 个月的 12.8% 上升到 60 个月的 31.8%。并且，达到 MRD 阴性的患者，其 PFS 和 OS 均优于 MRD 阳性患者。
安全性方面，长期随访未发现新的安全问题。尽管 D-Rd 组 3/4 级治疗中出现的不良事件（treatment-emergent adverse events，TEAEs）和严重 TEAEs 的发生率高于 Rd 组，但因 TEAEs 导致的研究治疗中断率却更低（14.6% vs 23.8%）。在≥75 岁和≥80 岁的患者亚组中，D-Rd 和 Rd 组的 3/4 级 TEAEs 和严重 TEAEs 发生率相似，且 D-Rd 组的治疗中断率更低。
研究结论和讨论部分指出，MAIA 研究的长期随访结果进一步证实，D-Rd 方案在不适合移植的 NDMM 患者治疗中，可显著改善 PFS 和 OS，提高缓解深度和 MRD 阴性率，且安全性可控。这一方案的优势在各年龄亚组中均得到体现，为不同年龄段的患者带来了生存希望。与其他研究相比，如 FIRST 研究，D-Rd 方案持续治疗带来的缓解加深和生存获益模式与之相似；与 SWOG S0777 研究相比，MAIA 研究中的患者年龄更大、更不适合移植，但 D-Rd 方案仍展现出良好的疗效。同时，研究还强调了 MRD 阴性作为预后指标的重要性，持续的 MRD 阴性可能代表更深层次的缓解和更好的预后。
不过，该研究也存在一定局限性，例如主要关注一线治疗结果，Rd 组部分患者后续接受了含达雷妥尤单抗的治疗，存在治疗交叉情况，且药物可及性可能影响后续治疗。但总体而言，MAIA 研究的这些长期疗效和安全性分析结果，有力地支持了 D-Rd 方案作为不适合移植的 NDMM 患者一线治疗的选择，为临床医生制定治疗方案提供了重要依据，也为多发性骨髓瘤患者的治疗带来了新的曙光，推动了该领域的医学发展。
