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研究人员为探究双相情感障碍（BD）发病机制，研究 CREB 与 PER2 的关系，发现其相互作用介导躁狂与抑郁行为转换，意义重大。
双相情感障碍（Bipolar disorder，BD），这个名字或许对大众来说有些陌生，但它所带来的影响却不容忽视。想象一下，一个人如同乘坐情绪的过山车，时而情绪高涨、精力充沛，仿佛拥有无穷的力量去征服世界；时而又陷入极度的低落、沮丧，对一切都失去兴趣和动力。这就是 BD 患者的真实写照，他们在躁狂和抑郁两种极端情绪状态中反复切换，生活被搅得支离破碎。
目前，BD 的发病机制如同迷雾一般，尚未完全被揭开。尽管它严重影响着患者的生活质量，可我们对其病理生理学的了解却十分有限。尤其是躁狂和抑郁发作之间转换的机制，更是知之甚少。这就好比在黑暗中摸索，找不到前进的方向。而时钟基因在 BD 中的作用，虽然已经有研究表明其与 BD 存在关联，但具体机制仍有待进一步挖掘。在这样的背景下，为了找到突破困境的方向，山东大学等机构的研究人员展开了一项意义重大的研究。
研究人员将目光聚焦在 BD 中躁狂和抑郁状态转换的机制上，以及 CREB（cAMP 反应元件结合蛋白，一种对神经可塑性和情绪调节至关重要的转录因子）和 PER2（昼夜节律时钟的核心成分，与抑郁样行为调节有关）这两个关键因素之间的关系。他们的研究成果发表在《Neuropsychopharmacology》上，为 BD 的研究带来了新的曙光。
为了开展这项研究，研究人员采用了多种技术方法。首先，他们建立了哇巴因（ouabain）诱导的躁狂动物模型，通过向大鼠脑室内注射哇巴因来模拟 BD 的症状。同时，运用病毒载体技术，构建了用于敲低或过表达 Per2 和 CREB 的病毒。此外，行为学测试也是重要的一环，包括蔗糖偏好测试（SPT）、强迫游泳测试（FST）、旷场测试（OFT）和高架十字迷宫测试（EPM），以此来评估大鼠的躁狂和抑郁样行为。在分子检测方面，运用 Western blotting 技术检测蛋白表达水平，免疫组化技术验证病毒注射位点和表达，共免疫沉淀（Co-IP）实验探究蛋白之间的相互作用。
下面来看看具体的研究结果：
- pCREB 和 PER2 水平在哇巴因诱导的躁狂模型中降低：研究人员利用哇巴因诱导的 BD 模型，给大鼠注射哇巴因或人工脑脊液（aCSF）作为对照，同时给予碳酸锂或生理盐水处理。通过一系列行为学测试发现，哇巴因诱导了大鼠的躁狂样行为，表现为蔗糖偏好增加、运动活性增强、冲动样行为增多以及抑郁样行为减少，而碳酸锂能够逆转这些行为。进一步的 Western blotting 分析表明，在哇巴因处理的大鼠海马 CA1 区，pCREB 和 PER2 水平显著降低，碳酸锂处理后则有所回升。
- CA1 区 Per2 敲低产生躁狂样行为并诱导 CREB 水平下调：为研究 Per2 在情绪调节中的作用，研究人员在 CA1 区敲低 Per2。结果显示，敲低 Per2 的大鼠出现了躁狂样行为，如蔗糖偏好增加、运动活性增强、冲动样行为增多等，同时 CA1 区的 CREB 水平也显著降低。
- CA1 区 Per2 过表达诱导抑郁样行为，改善哇巴因诱导的躁狂样行为并上调 CREB 水平：过表达 Per2 的实验表明，CA1 区 Per2 过表达的大鼠出现了抑郁样行为，且 CREB 水平升高。同时，在哇巴因诱导的躁狂模型中，过表达 Per2 能够改善躁狂样行为。
- CA1 区 CREB 敲低诱导躁狂样行为并降低 PER2 水平：敲低 CREB 后，大鼠出现躁狂样行为，同时 PER2 水平下降。而在敲低 CREB 的基础上过表达 Per2，能够改善这些行为。
- CA1 区 CREB 过表达导致抑郁样行为并诱导 PER2 水平上调：过表达 CREB 使大鼠出现抑郁样行为，并且 PER2 水平升高。
- CREB 和 PER2 的相互作用：通过 Co-IP 实验，研究人员发现 PER2 和 CREB 能够共免疫沉淀，表明它们之间可能存在物理相互作用。
研究结论和讨论部分指出，CREB - PER2 的相互作用在 BD 的发病机制中起着关键作用。它们在海马 CA1 区形成了一个正反馈回路，这个回路介导了躁狂和抑郁样行为的转换。敲低或过表达 CREB 或 Per2，分别会导致躁狂样或抑郁样行为。这一发现为 BD 的研究提供了新的视角，有望基于此开发出全新的治疗方法。同时，研究也存在一些局限性，例如未充分研究 PER2 的昼夜节律功能，以及所用病毒载体缺乏细胞类型特异性等。但总体而言，这项研究为 BD 的治疗带来了新的希望，为后续研究指明了方向，让我们在攻克 BD 这一难题的道路上又迈出了坚实的一步。
