MEK 抑制剂曲美替尼：犬口腔鳞状细胞癌治疗新希望

为解决犬口腔鳞状细胞癌（COSCC）治疗难题，研究人员研究曲美替尼疗效，发现其能抑制肿瘤生长，带来新希望。

　　

犬口腔鳞状细胞癌治疗困境与新希望

犬口腔鳞状细胞癌（Canine Oral Squamous Cell Carcinoma，COSCC）是犬类中常见的口腔恶性肿瘤，约占所有肿瘤的 6%，严重威胁着狗狗们的健康。这种癌症不仅局部侵袭性强，还可能发生远处转移，给治疗带来了极大的困难。目前，手术切除是主要治疗手段，但它存在诸多弊端，如技术复杂、费用高昂，术后还可能导致狗狗出现严重的并发症，影响其生活质量。而且，部分狗狗因疾病进展无法手术，还有些主人因费用和预后问题拒绝标准治疗方案。放疗和化疗虽可用于部分病例，但副作用明显，治疗效果也不尽如人意。因此，寻找更有效的治疗方法迫在眉睫。

在这样的背景下，来自康奈尔大学（Cornell University）的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们发现，大多数犬口腔上皮源性肿瘤中，RAS-RAF-MEK-MAPK（RAS）信号通路被显著激活，这与人类头颈部癌症类似。基于此，他们推测针对 RAS 信号通路的小分子抑制剂或许能有效抑制肿瘤生长。于是，他们将目光聚焦于 MEK 抑制剂曲美替尼（trametinib），这种已获 FDA 批准用于人类癌症治疗的药物，在犬类癌症治疗中是否也能发挥作用呢？该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为犬口腔鳞状细胞癌的治疗带来了新的曙光。

研究技术方法

为开展此项研究，研究人员采用了多种关键技术方法。首先是患者来源异种移植（Patient-derived xenograft，PDX）模型的构建，他们从患犬身上获取肿瘤样本，将其植入 NOD scid gamma（NSG）小鼠体内，以此模拟肿瘤在犬体内的生长环境。其次是细胞系的开发，从 PDX 小鼠或患犬直接获取肿瘤样本，通过一系列处理得到 COSCC 细胞系。另外，利用基因型分析技术，对肿瘤样本、PDX 样本和细胞系样本进行基因检测，确定样本的遗传特征及相互关系。最后，开展临床试验，选取符合条件的患犬，给予曲美替尼进行治疗，观察药物疗效。

研究结果

1. COSCC 模型系统的开发：研究人员成功构建了 PDX 模型和稳定的 2D 细胞培养模型。在 PDX 模型中，部分模型在传代过程中能保持亲本肿瘤的特征。细胞培养模型的细胞形态多样，部分细胞形态类似上皮细胞，部分则介于上皮细胞和纤维母细胞之间，还有部分呈纤维母细胞样。但通过多种鉴定方法发现，部分细胞系为鼠源细胞，并非犬源细胞12。
2. 模型系统的表征：通过蛋白质免疫印迹（Western blot）、基因分型等多种实验，研究人员对模型系统进行了深入表征。确定了各细胞系的来源（犬源或鼠源），检测了 RAS 信号通路的活性，发现所有细胞系的 RAS 信号通路均完整。同时，通过克隆形成实验等，证实了细胞系的肿瘤细胞特性，还为每个细胞系建立了基因 “指纹”，以便后续研究34。
3. 抑制 COSCC 生长的新方法：研究人员测试了多种药物对 COSCC 细胞系的抑制作用。结果显示，与人类癌症细胞系 NCI-60 相比，COSCC 细胞系对传统化疗药物如多西他赛、5 - 氟尿嘧啶等的敏感性相似；对表皮生长因子受体（EGF）靶向抗体西妥昔单抗的敏感性较低；对卡莫司汀相对敏感，对替莫唑胺则相对耐药。而曲美替尼对 COSCC 细胞系表现出较强的抑制作用，且细胞系对其敏感性高于鼠源细胞系和 NCI-60 中的人类癌细胞系。此外，研究人员还发现，曲美替尼与 BRAF 抑制剂达拉非尼联合使用时，在部分细胞系中未表现出协同效应，甚至出现拮抗作用56。
4. 曲美替尼治疗 COSCC 的体内实验：在体内实验中，研究人员使用 Co-F-1236 异种移植模型，给小鼠服用曲美替尼。结果表明，曲美替尼能显著抑制肿瘤生长，且对小鼠无明显不良影响。虽然增加药物剂量未使肿瘤缩小，但证实了曲美替尼在抑制肿瘤生长方面的有效性和安全性78。
5. 初步临床结果：研究人员开展了曲美替尼治疗犬自发性口腔肿瘤的临床试验。目前，已治疗 4 只患犬，其中 2 只患犬的肿瘤明显缩小，达到部分缓解标准；另外 2 只则疾病进展。虽然样本量较小，结果尚无统计学意义，但这些初步数据令人鼓舞910。

研究结论与意义

综合上述研究结果，研究人员成功开发了多种 COSCC 细胞系和 PDX 模型，这些模型为研究 COSCC 的发病机制和治疗方法提供了重要工具。在药物研究方面，虽然多种药物对 COSCC 细胞系有一定作用，但曲美替尼展现出了独特的优势，无论是在体外细胞实验还是体内小鼠实验中，都能有效抑制肿瘤生长。初步的临床试验也显示出曲美替尼在犬口腔鳞状细胞癌治疗中的潜力。

不过，该研究也存在一些局限性，如细胞系样本数量有限，可能无法完全代表所有肿瘤的特征；临床试验样本量较小，还需要进一步扩大样本量来验证曲美替尼的疗效。尽管如此，这项研究仍然为犬口腔鳞状细胞癌的治疗开辟了新的道路。未来，有望通过更多的研究，优化曲美替尼的治疗方案，为患犬带来更有效的治疗选择，提高它们的生活质量和生存率。