编辑推荐：
为探索 Menin 抑制剂对骨肉瘤（OS）的疗效，研究发现 MI-503 在体内外均有抗 OS 活性，或为新疗法。
骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）是最常见的骨癌类型，在年轻人和青少年中发病率较高，约占所有恶性骨肿瘤的 19%，儿童肿瘤的 5% 。尽管目前采用化疗、手术和放疗相结合的治疗策略，但对于复发或转移性骨肉瘤患者来说，预后情况依旧不容乐观。化疗在晚期或转移性骨肉瘤中的疗效有限，许多患者还会随着时间推移产生耐药性；手术治疗也存在局限性，比如肿瘤位于关键功能区或手术难以触及的部位时，手术就无法实施，而且即使手术切除彻底，局部复发和远处转移的风险依然很高。因此，寻找更有效的治疗策略迫在眉睫。
在这样的背景下，郑州大学第一附属医院的研究人员开展了一项关于 Menin 抑制剂 MI-503 对骨肉瘤治疗效果的研究。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为骨肉瘤的治疗带来了新的希望。
研究人员为探究 Menin 抑制剂 MI-503 对骨肉瘤的治疗效果，采用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，运用 CCK-8 细胞生长实验和集落形成实验检测细胞增殖能力；通过细胞热迁移分析（CETSA）验证 MI-503 与 Menin 的结合情况；利用蛋白质免疫印迹法（Western blotting）和定量逆转录聚合酶链反应（RT-qPCR）检测相关基因和蛋白的表达。在动物实验方面，构建了骨肉瘤皮下异种移植小鼠模型，通过免疫组化（IHC）分析肿瘤组织中相关蛋白的表达。
研究结果如下：
- MI-503 显著抑制 OS 细胞增殖：CCK-8 实验表明，MI-503 能剂量依赖性地抑制 6 种 OS 细胞系（143B、HOS、Saos-2、SKES1、MG-63 和 U2OS）的增殖，其中 143B、HOS 和 Saos-2 等 p53 突变的细胞系对 MI-503 尤为敏感。集落形成实验显示，MI-503 能明显削弱 143B 和 Saos-2 细胞的克隆形成能力，高浓度时甚至能完全阻断克隆形成。
- MI-503 结合 Menin 蛋白并抑制 H3K4甲基化：CETSA 实验证实 MI-503 能与 OS 细胞中的 Menin 蛋白结合。进一步研究发现，MI-503 可剂量依赖性地抑制 H3K4的单甲基化、二甲基化和三甲基化。
- MI-503 抑制 OS 细胞中癌基因的表达：RT-qPCR 和 Western blotting 实验表明，MI-503 处理后，143B 细胞中 c-Myc 和 Mcl-1 等癌基因的 mRNA 和蛋白表达水平均显著降低，同时 p27 水平下降，cleaved PARP（cl-PARP）表达增加。
- MI-503 抑制小鼠体内肿瘤生长：在 143B 骨肉瘤皮下异种移植小鼠模型中，腹腔注射 MI-503（10mg/kg）13 天，可显著抑制肿瘤生长。免疫组化结果显示，MI-503 处理后，肿瘤组织中 H3K4三甲基化水平和细胞增殖标志物 Ki67 的表达均明显降低。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次证实 Menin 抑制剂 MI-503 在体外细胞实验和体内动物模型中均展现出强大的抗骨肉瘤活性。与传统治疗方法相比，MI-503 具有口服生物利用度高、肿瘤抑制效果强等优势，有望成为骨肉瘤治疗的新策略。此外，研究还发现 p53 突变的 OS 细胞系对 Menin 抑制剂更敏感，其抗骨肉瘤活性与抑制 H3K4甲基化、下调癌基因表达等机制相关。不过，研究也存在一定局限性，体外细胞系和异种移植模型不能完全模拟患者肿瘤的异质性和复杂性，未来还需利用原位模型和患者来源的异种移植（PDX）模型进一步验证研究结果的临床相关性。但总体而言，该研究为骨肉瘤的治疗开辟了新的方向，为后续研究和临床应用奠定了重要基础。
