创新治疗组合有效地杀死急性髓性白血病细胞

VCU梅西综合癌症中心的科学家们已经确定了一种创新的治疗策略组合，可以协同有效地杀死急性髓性白血病（AML）细胞，这是一种经常无法治愈的癌症。

　　

治疗急性髓系白血病的新方法

弗吉尼亚联邦大学（VCU）Massey综合癌症中心的科学家们发现了一种创新的联合治疗策略，能够有效杀死急性髓系白血病（AML）细胞，这是一种通常难以治愈的癌症。

发表在《自然》旗下《信号转导与靶向治疗》杂志上的新研究结果表明，一类名为MCL-1（髓系白血病细胞-1）抑制剂与针对SRC基因的激酶抑制剂相结合，能够高效诱导AML细胞死亡。

“这项研究结果可能为治疗白血病提供另一种方法。”研究作者、Massey转化研究副主任、VCU医学院内科教授Steven Grant博士说。

根据美国国家癌症研究所的数据，AML是最致命的白血病类型，中位生存期不到9个月，5年生存率仅略高于30%。尽管近年来开发了许多治疗AML的药物，但大多数情况下，AML对标准治疗高度耐药，或在治疗后复发——除了少数有资格接受骨髓移植的患者。

AML是一种由未分化的白血病干细胞不受控制地生长和存活而引发的疾病。这些干细胞的存活高度依赖MCL-1蛋白，该蛋白在调节白血病细胞死亡中起重要作用。

MCL-1抑制剂已成为治疗白血病及其他血液系统恶性肿瘤的热门研究领域。在临床前研究中，这些药物能够有效阻断MCL-1的功能，降低AML细胞的存活能力。然而，研究发现，这些药物以及其他被称为BH3模拟物的药物会同时导致白血病细胞内MCL-1的积累，这种积累会抵消MCL-1抑制剂的抗白血病活性。然而，目前尚未找到能够对抗这种不良现象的策略。

“癌细胞以其能够发展替代保护通路而闻名，这些通路使它们能够在信号通路被阻断时存活下来，”Grant说，“如果能够识别这些逃逸通路并将其关闭，那么杀死癌细胞的机会就会大大增加。”

Grant的研究团队试图开发一种能够防止白血病细胞在MCL-1抑制剂作用下积累MCL-1的临床有效治疗方案。基于数十年对白血病的理解，他和他的合作者现在发现，一类针对SRC癌基因的现有药物能够有效克服白血病细胞在MCL-1抑制剂作用下的MCL-1积累。

他们发现，这一现象源于三个独立但相互关联的过程。重要的是，SRC抑制剂/MCL-1拮抗剂联合方案能够有效杀死原发性AML细胞，但不会影响正常细胞。该方案在小鼠模型中耐受性良好，并显著提高了患者来源异种移植模型（从患者体内取出的肿瘤组织）的生存率。

综合分析还揭示了细胞信号通路的其他干扰，这些干扰也可能有助于SRC/MCL-1抑制剂联合策略的抗白血病活性。

这些发现表明，SRC抑制剂可能显著提高MCL-1拮抗剂在临床环境中对AML的活性。目前，MCL-1抑制剂的使用受到其可能引发心脏并发症的限制。然而，多家制药公司正在开发新一代药物，这些药物与心脏毒性关联较小。

Grant及其合作者希望确定SRC抑制剂是否能够增强这些新型MCL-1抑制剂的抗白血病活性，并将其毒性控制在有限且安全的水平。如果成功，这些研究可能为采用SRC/MCL-1抑制策略治疗复发/难治性AML患者奠定基础，这些患者目前缺乏满意的治疗选择。

“这是AML的一个重要发现，但这是Grant博士多年来开创性工作的一个体现。”研究共同作者、Massey癌症生物学研究项目成员、前癌症中心主任Gordon D. Ginder博士说，“这些发现支持了一种临床方法，使靶向治疗能够在大多数致命癌症中发挥作用，这些癌症通常在其主要驱动因素被靶向时具有生存逃逸机制。这是关键所在。”