脂肪运输不足解释了罕见的儿童代谢危机

研究一种与一种罕见但严重疾病有关的蛋白质的研究人员有了一项发现，揭示了细胞在代谢危机期间如何满足它们的能量需求。这一发现可能会导致新的治疗方法，并为其他涉及脂肪代谢受损的疾病的研究开辟新的途径。该研究结果与国际罕见病日（2月28日）同时发表在《Journal of Cell Biology》上。

　　

巴塞罗那基因组调控中心（Centre for Genomic Regulation, CRG）的研究人员在研究一种与罕见严重疾病相关的蛋白质时，揭示了细胞在严重代谢危机中如何满足能量需求的机制。这一发现可能为该疾病的新疗法铺平道路，并为其他涉及脂肪代谢受损的疾病开辟新的研究方向。

2006年，CRG的研究人员首次发现了TANGO家族蛋白编码基因，当时他们并未意识到其中的TANGO2基因最终会与一种儿童危及生命的疾病相关。2016年，研究人员发现TANGO2基因突变会导致一种被正式认定为TANGO2缺陷病（TDD）的罕见疾病。目前全球已知有约110名TDD患者，但估计还有6,000至9,000名未被诊断的患者。

正常情况下，当身体能量需求增加时，细胞会耗尽碳水化合物储备，并开始利用脂肪产生能量，这对主要从细胞线粒体消耗脂肪获取60%至90%能量的心脏尤为重要。然而，TANGO2缺陷的儿童难以满足身体的能量需求，导致危及生命的代谢危机，表现为血糖骤降、肌肉溶解（横纹肌溶解）和可能致命的心律失常。这些危机通常由身体应激触发，如高热、病毒感染或错过一餐。

尽管TDD极为罕见，大多数医生可能永远不会亲自遇到一例，但其后果可能是毁灭性的，许多家庭依赖于高警觉性干预措施，如在医院进行葡萄糖静脉输液。

“有些家庭只有在发生戏剧性事件后才发现孩子患有TANGO2缺陷病。”研究通讯作者、ICREA研究教授Vivek Malhotra说，他早在20年前就首次发现了TANGO基因家族。“在能量需求增加的情况下，这些孩子的肌肉和心脏无法跟上节奏。”

在过去十年中，Malhotra团队一直在探索TANGO2在分子水平上的作用，以及其功能障碍为何会导致危及生命的症状。他们最近发现，TANGO2蛋白存在于线粒体中，表明其在能量生产中发挥重要作用。此外，TANGO2缺陷细胞会积累更多脂肪滴，并产生过量的活性氧，导致脂肪受损或无法利用。

在最新研究中，研究人员发现TANGO2直接与一种关键脂肪分子酰基辅酶A（acyl-CoA）结合，并像穿梭车一样将其运输到细胞内部。研究团队通过在活细胞中用荧光标记追踪TANGO2的运动来获得这些发现。该研究发表在《细胞生物学杂志》（Journal of Cell Biology）上。

这一发现为理解TDD儿童代谢危机的发生提供了新的视角。“TANGO2抓取脂肪并使其准备好燃烧。TDD患者的细胞在这方面能力受损，因此它们实际上被剥夺了用于能量的脂肪形式。”研究第一作者、现为CRG博士后研究员的Agustin Lujan博士说。

目前，少数现有的治疗方法之一是给患者大剂量维生素B5，这是一种已知能生成辅酶A的必需营养素。“我们仍然不知道为什么维生素B5能帮助一些患者避免代谢危机，但它可能增强了TANGO2通常支持的残余能量通路。”Lujan博士说。

尽管TANGO2缺陷极为罕见，但细胞如何将脂肪运输到能量需求旺盛的组织的科学原理可能具有更广泛的应用。“这可能帮助我们理解普通人群中的心脏病或肌肉疾病。”Malhotra博士说，“数以百万计的人与心脏病或异常脂肪代谢作斗争，其基本化学原理并无太大差异。罕见病的生物学研究可以帮助我们理解人类健康的整体。”

研究人员希望进一步确定TANGO2如何与酰基辅酶A结合，以及它是否将这些脂肪传递给线粒体内的特定酶。他们还将探索TANGO2是否在细胞应激期间在细胞的不同部分之间来回移动。

从实际应用来看，这些新见解最终可能为治疗提供信息，至少帮助医生发现TANGO2缺陷的早期预警信号。“我们越能澄清分子基础，开发针对性疗法的机会就越大。”研究共同作者、CRG研究员Ombretta Foresti博士说，“我们希望随着理解的加深，能为面临这种疾病的家庭提供不仅仅是紧急措施的帮助。”

该研究的成功得益于科学家、医生和患者协会（如TANGO2研究基金会）之间的国际合作，他们提供了从患者生物样本中获得的数据用于分析。

对于受影响儿童的父母来说，任何进展都是令人鼓舞的。“每一个新发现和见解都让我们更接近最终目标。”TDD患儿家长、TANGO2研究基金会联合创始人Mike Morris说。

“我们感谢世界各地的科学家们，他们正在努力拼凑这一难题，并对患有TDD的患者和家庭产生积极影响。”基金会联合创始人Kasha Morris补充道。

“在过去十年中，基础的实验室研究改变了这一领域的叙事，为曾经毫无希望的疾病带来了希望。这一历程突显了在生命科学中解决基础问题的深远影响，以及研究人员、医生和家庭在应对人类病理学中至关重要的合作。”Malhotra博士总结道。