BRAF（V600E）黑色素瘤治疗新突破：阿伏替尼联合 FAK 抑制剂克服耐药困境

为解决 BRAFV600E黑色素瘤对 BRAFi 和 MEKi 耐药问题，研究人员开展相关研究，发现阿伏替尼联合 FAKi 可克服耐药，为治疗提供新方案。

　　

黑色素瘤中广泛存在的 BRAF 基因突变，会导致 RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）信号通路持续激活。BRAF 抑制剂（BRAFi）和 MEK 抑制剂（MEKi）已被批准用于治疗 BRAF^V600E黑色素瘤，包括那些在免疫治疗过程中病情仍进展的患者。然而，患者对这些药物很快产生耐药性，这凸显了开发新治疗策略的迫切需求。

研究人员对 BRAFi 和 MEKi 耐药的 BRAF^V600E黑色素瘤患者的肿瘤进行转录组分析，发现粘着斑信号通路被激活。同样地，BRAFi、MEKi 以及 RAF-MEK 钳合剂阿伏替尼（avutometinib）都会激活黑色素瘤细胞中的粘着斑激酶（FAK）。从机制上讲，抑制 MAPK-RhoE（RND3）反馈回路会导致 RhoA-FAK-AKT 适应性激活。反过来，当 FAK 抑制剂（FAKi）与 MAPK 通路抑制剂联合使用时，会产生强大的促凋亡活性。

在多种源自 BRAFi 联合 MEKi 耐药黑色素瘤患者的模型以及免疫治疗耐药的同基因小鼠模型中，FAKi 联合阿伏替尼都克服了耐药问题。这些研究结果为阿伏替尼联合 FAKi 用于治疗 BRAFi 联合 MEKi 或免疫治疗后病情进展的 BRAF^V600E黑色素瘤患者提供了理论依据。